La hipertrigliceridemia es frecuente y se asocia a un aumento del riesgo cardiovascular, pero actualmente existen pocas terapias disponibles eficaces para reducir los triglicéridos. El olezarsen es un oligonucleótido antisentido conjugado con N-acetilgalactosamina que inhibe la producción de apolipoproteína C-III (APOC3), una proteína que bloquea la eliminación de triglicéridos.
El ensayo ESSENCE-TIMI 73b es un estudio en fase III, internacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de olezarsen que incluyó un total de 1.349 pacientes con hipertrigliceridemia moderada (definida con niveles de triglicéridos entre 150 y 499 mg/dl) con alto riesgo cardiovascular, o con hipertrigliceridemia grave (niveles de triglicéridos ≥500 mg/dl) que fueron aleatorizados en proporción 1:3 a recibir olezarsen subcutáneo mensual en dosis de 50 mg o 80 mg o placebo.
El objetivo de valoración principal fue el cambio porcentual medio en los triglicéridos a los 6 meses, comparando cada una de las dosis de olezarsen frente a placebo. En total, 254 recibieron olezarsen 50 mg, 766 olezarsen 80 mg y 329 placebo. La mediana de edad fue 64 años, un 40% eran mujeres, un 60% tenían diabetes y casi todos recibían algún fármaco hipolipemiante; el nivel basal de triglicéridos medio fue 238,5 mg/dl.
A los 6 meses, la reducción frente a placebo fue del −58,4% en el grupo de olezarsen 50 mg y del −60,6% en el de olezarsen 80 mg, ambas con diferencias estadísticamente significativas (p<0,001). Además, la mayoría de los pacientes tratados con olezarsen alcanzaron niveles de triglicéridos <150 mg/dl a diferencia del grupo placebo y se observaron reducciones similares en el colesterol remanente, VLDL y apolipoproteína C-III, y aumentos en colesterol HDL sin variaciones en los niveles de colesterol LDL.
La seguridad global fue comparable entre los grupos, sin diferencias relevantes en eventos adversos graves, aunque se observaron reacciones locales en el sitio de inyección algo más frecuentes en los tratados con olezarsen1,2.
En conclusión, los autores reportan que en pacientes con hipertrigliceridemia moderada y elevado riesgo cardiovascular, el tratamiento con olezarsen logró importantes reducciones significativas de los triglicéridos a los 6 meses frente a placebo, mostrando un perfil de seguridad aceptable.
Comentario
La hipertrigliceridemia es común y se relaciona con mayor riesgo de aterosclerosis y pancreatitis, pero los tratamientos actuales (estatinas, fibratos, ácidos grasos omega-3) ofrecen reducciones bastante modestas de triglicéridos. El olezarsen es un oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm de la apolipoproteína C-III, una proteína que inhibe la eliminación de triglicéridos.
El ensayo ESSENCE-TIMI 73b demuestra que olezarsen, a diferencia de las terapias disponibles actuales, logra reducciones muy sustanciales de triglicéridos (cercanas al 60%), acompañadas también de disminuciones importantes en el colesterol remanente, VLDL y apolipoproteína B, sin aumentos del LDL-colesterol. Estos resultados son consistentes con estudios genéticos que vinculan la inhibición de la APOC3 con menor riesgo de aterosclerosis, lo que otorga plausibilidad biológica al mecanismo de acción. Además, prácticamente 9 de cada 10 pacientes tratados alcanzaron triglicéridos normales, lo que representa un hito frente a terapias tradicionales que rara vez logran ese objetivo.
En cuanto a seguridad, los hallazgos son tranquilizadores, ya que los eventos adversos graves no difirieron entre los tres grupos y las reacciones locales, más presenten en los pacientes tratados con olezarsen fueron manejables. Se observaron leves aumentos en enzimas hepáticas y de la hemoglobina glicosilada en pacientes diabéticos, similares a los reportados con otros fármacos moduladores del metabolismo de los lípidos como las estatinas o los inhibidores de ARN. Sin embargo, la falta de seguimiento prolongado limita las conclusiones definitivas sobre la seguridad a largo plazo.
Un aspecto clave es que el estudio no estaba diseñado para evaluar eventos clínicos tales como el infarto, el ictus o la pancreatitis y por ello, aunque la reducción de triglicéridos y de otras moléculas aterogénicas es impresionante, no puede afirmarse que esa reducción se traduzca en beneficio cardiovascular directo. La concordancia con los resultados de los estudios realizados con plozasiran (otro inhibidor de APOC3) y con terapias dirigidas contra ANGPTL3 o ANGPTL4 muestran que el campo está avanzando hacia intervenciones cada vez más potentes y selectivas.
En conclusión, el olezarsen se perfila como un candidato innovador en el manejo de la hipertrigliceridemia. Los retos inmediatos son demostrar que sus destacados efectos bioquímicos se correlacionan también con beneficios clínicos y definir su lugar en el amplio arsenal terapéutico en relación con otras moléculas emergentes.
Referencia
Targeting APOC3 with olezarsen in moderate hypertriglyceridemia
- Brian A. Bergmark, Nicholas A. Marston, Thomas A. Prohaska, Veronica J. Alexander, Andre Zimerman, Filipe A. Moura, Yu Mi Kang, Julia Weinland, Sabina A. Murphy, Erica L. Goodrich, Shuanglu Zhang, Dan Li, Maciej Banach, Erik Stroes, Michael T. Lu, Sotirios Tsimikas, Robert P. Giugliano and Marc S. Sabatine; Essence–TIMI 73b Investigators.
- Engl J Med. 2025 Aug 30. doi: 10.1056/NEJMoa2507227. Epub ahead of print. PMID: 40888739.
Bibliografía
- Targeting APOC3 with Olezarsen in Moderate Hypertriglyceridemia; Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, Alexander VJ, Zimerman A, Moura FA, Kang YM, Weinland J, Murphy SA, Goodrich EL, Zhang S, Li D, Banach M, Stroes E, Lu MT, Tsimikas S, Giugliano RP, Sabatine MS; Essence–TIMI 73b Investigators. N Engl J Med. 2025 Aug 30. doi: 10.1056/NEJMoa2507227. Epub ahead of print. PMID: 40888739.
- Olezarsen for Hypertriglyceridemia in Patients at High Cardiovascular Risk; Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, Alexander VJ, Zimerman A, Moura FA, Murphy SA, Goodrich EL, Zhang S, Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Tsimikas S, Giugliano RP, Sabatine MS; Bridge–TIMI 73a Investigators. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1770-1780. doi: 10.1056/NEJMoa2402309. Epub 2024 Apr 7. PMID: 38587249.
