Ensayo clínico internacional fase IV, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia terapéutica de la digitoxina en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y fracción de eyección reducida.
En este ensayo se asignó aleatoriamente a pacientes con insuficiencia cardiaca crónica que tenían una fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor o igual al 40% y una clase funcional de III o IV de la NYHA o una fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor o igual al 30% y una clase funcional de la NYHA de II en una proporción de 1:1 para recibir digitoxina (a una dosis inicial de 0,07 mg una vez al día) o un placebo además de la terapia médica según recomendación de las guías de práctica clínica. El objetivo primario fue un compuesto de muerte por cualquier causa o ingreso hospitalario por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca.
De 1.240 pacientes aleatorizados, 1.212 cumplieron con los criterios de inclusión: 613 pacientes en el grupo de digitoxina y 599 en el grupo de placebo.
Durante una mediana de seguimiento de 3 años, se produjo un evento de objetivo primario en 242 pacientes (39,5%) en el grupo de digitoxina y 264 (44,1%) en el grupo de placebo (cociente de riesgo para la muerte o primer ingreso hospitalario por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca 0,82; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,69-0,98; p=0,03). La muerte por cualquier causa ocurrió en 167 pacientes (27,2%) en el grupo de digitoxina y 177 (29,5%) en el grupo de placebo (cociente de riesgo 0,86; IC 95%: 0,69-1,07). Un primer ingreso hospitalario por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca ocurrió en 172 pacientes (28,1%) en el grupo de digitoxinas y 182 (30,4%) en el grupo de placebo (cociente de riesgo 0,85; IC 95%: 0,69-1,05). Al menos un evento adverso grave ocurrió en 29 pacientes (4,7%) en el grupo de digitoxina y 17 (2,8%) en el grupo de placebo.
El tratamiento con digitoxina condujo a un menor riesgo combinado de muerte por cualquier causa o ingreso hospitalario por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca que el placebo entre los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida que recibían tratamiento médico según guías.
Comentario
Hasta la publicación del estudio DIGIT-HF el uso de los digitálicos en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr) estaba rodeado de cierta inquietud. Por un lado la recomendación de su uso era débil (IIb) al no haber demostrado reducción de la mortalidad y, por otro, en determinados subgrupos, especialmente en mujeres y en personas con función renal reducida, tiene riesgo de toxicidad dado su rango de margen terapéutico estrecho y su metabolismo fundamentalmente renal.
El estudio DIGIT-HF, financiado por el Ministerio Federal Alemán de Investigación, Tecnología y Espacio, se diseñó para evaluar el papel de la digitoxina tres décadas después del estudio DIG1, en un escenario muy distinto: pacientes tratados con fármacos que han demostrado mejorar la supervivencia (como el sacubitril valsartán) y los ingresos por insuficiencia cardiaca (iSGLT2). Este contexto probablemente contribuyó a que la inclusión de los pacientes fuera lenta con tasas de eventos más bajas de lo esperado, pese a que los pacientes tenían una fracción de eyección ventricular izquierda media del 28% y estar muy sintomáticos. El tamaño muestral planificado fue de 2.190 pacientes para demostrar la superioridad de la digitoxina en el objetivo principal y la no inferioridad en la mortalidad por todas las causas, excluyendo un posible perjuicio en la supervivencia. Finalmente, fueron necesario ocho años para completar el reclutamiento, pero los resultados justificaron el esfuerzo.
Aunque el número de pacientes incluidos fue inferior al previsto, se pudo confirmar la hipótesis primaria. Tras 3 años de seguimiento se observó una reducción del riesgo relativo del 18% en el evento combinado primario (mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por insuficiencia cardiaca), con una reducción del riesgo absoluto del 4,6% con un NNT de 22. Ambos componentes contribuyeron a esta reducción. En el análisis de subgrupos, el beneficio parece mayor en pacientes con insuficiencia cardiaca más avanzada, presión arterial más baja y frecuencias cardiacas más altas, si bien estos hallazgos deben interpretarse con precaución por falta de potencia estadística.
Los resultados son notables considerando que el 76% de los pacientes recibían tratamiento pronóstico para IC-FEr, incluyendo betabloqueantes, antagonistas del sistema renina-angiotensina, inhibidores de la neprilesina y antagonistas del receptor mineralcorticoide y que cerca del 20% ya utilizaban iSGLT2. En este contexto, y teniendo en cuenta que persisten dudas sobre efecto en la reducción de la mortalidad de los betabloqueantes en IC-FEr con fibrilación auricular2,3, podría plantearse que la digitoxina aportara mayor beneficio clínico que los betabloqueantes en estos pacientes. Por todo ello, la digitoxina se posiciona como un tratamiento de bajo coste que añade valor a la cuádruple terapia en la IC-FEr.
En cuanto a la seguridad, los eventos adversos graves ocurrieron en el 4,7% de los pacientes tratados con digitoxina, frente al 2,8% en el grupo placebo, sin diferencias en la incidencia de muerte súbita. Este dato tiene especial relevancia pues contribuye a cuestionar el descrédito histórico del uso de los digitálicos en la insuficiencia cardiaca.
La digitoxina, como la digoxina, aumenta el inotropismo y modula la activación neurohormonal pero presenta ventajas: niveles sanguíneos más estables y un aclaramiento enterohepático adicional que facilita su metabolismo en pacientes con insuficiencia renal4. Por ello, no deberíamos extrapolar los resultados del DIGIT-HF a la digoxina. El estudio DECISION actualmente en curso en Países Bajos, evaluará la digoxina a dosis bajas y podrá aportar mayor claridad sobre el papel de los digitálicos en la IC-FEr.
En el estudio DIGIT-HF, la digitoxina demuestra la reducción de muerte por cualquier causa o ingreso por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes con IC-FEr que están recibiendo tratamiento según recomendaciones de las guías de práctica clínica con un NNT de 22, similar al de los estudios de los iSGLT2, y una tasa de eventos adversos graves del 4,7%.
Por estas razones, la digitoxina representa una opción terapéutica adicional para los pacientes con IC-FEr, particularmente aquellos con fibrilación auricular, frecuencias cardiacas más altas, presión arterial baja o función renal disminuida.
Referencia
Digitoxin in patients with heart failure and reduced ejection fraction
- Udo Bavendiek, Anika Großhennig, Johannes Schwab, Dominik Berliner, Andreas Rieth, Lars S. Maier, Thomas Gaspar,et al for the DIGIT-HF Study Group.
- N Engl J Med 2025;393:1155-1165
Bibliografía
- The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The Digitalis Investigation Group. N Engl J Med 1997;336:525-533.
- Beta-blockers and outcome in heart fialure and atrial fibrillation. A meta-analysis. Rienstra M, Damman K, Mulder BA. Vand Gleder IC, McMurray JJV and. Van Veldhuisen . JACC Heart Fail. 2013;1(1):21-28.
- Decreased mortality with beta-blockers in patients with heart failure and coexisting atrial fibrillation: An AF-CHF substudy. Cadrin-Touigny, Shohoudi A, Roy D, Taljic M, Mondésert B, Dyrda K, Rivard L et al. JACC Heart Fail. 2017; 5(2): 99-106.
- Benefit of digitoxin therapy for HFrEF. Lim GB. Nat Rev Cardiol. Doi: 10.1038/s41569-025-01217-z.
