Resultados preliminares de una nueva terapia génica en MCH por MYBPC3

Este trabajo presenta los resultados iniciales del ensayo MyPEAK-1, el primer estudio en humanos que evalúa TN-201, una terapia génica para la miocardiopatía hipertrófica (MCH) asociada a variantes de pérdida de función (truncamientos) en MYBPC3. TN-201 es una terapia génica basada en virus adenoasociado serotipo 9 (AAV9) con especial tropismo por el miocardio que contiene una copia funcionante del gen MYBPC3. Una vez administrado de forma endovenosa, esta copia permanece en el citoplasma permitiendo aumentar la síntesis endógena de la proteína.

Se trata de una carta científica sin material suplementario que aporta información preliminar sobre la población incluida, datos de seguridad y algunos parámetros exploratorios de eficacia mediante marcadores subrogados de un estudio cuyo principal objetivo es evaluar la seguridad del fármaco y la búsqueda de dosis.

El ensayo incluyó seis adultos sintomáticos (clases NYHA II–III) con variantes de truncamiento en MYBPC3 y fracción de eyección ≥45% de entre 27 y 63 años. Cuatro de los pacientes habían sido sometidos previamente a miectomía y todos eran portadores de un desfibrilador automático implantable.

Los participantes se distribuyeron en dos cohortes con dosis escalonadas (3E13 y 6E13 vg/kg). Se aplicó inmunosupresión profiláctica con prednisona y sirolimus para prevenir respuestas inmunes, ajustando el régimen en la segunda cohorte para reducir la exposición a corticoides.

Respecto a la seguridad, el fármaco fue en términos generales bien tolerado, aunque se reportaron 5 episodios de transaminitis reversible en 3 pacientes, uno de ellos reportado como evento grave que requirió la administración endovenosa de corticoides. Se reportó otro evento adverso grave de elevación del complemento sin correlación clínica.

Se realizó una descripción numérica sin análisis estadístico de parámetros como niveles séricos de troponina, NT-proBNP, grosor miocárdico y masa ventricular indexada en cuatro pacientes donde se observa una discreta tendencia hacía una reducción de troponina y grosor miocárdico. Se observó también un ligero incremento de la expresión proteica en el miocardio tras biopsia.

.@fdefrutossemi: "Los datos presentados del ensayo MyPEAK-1 avalan la progresión a siguientes fases de investigación clínica". #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Comentario

Tal y como señalan los autores en la introducción, existe una necesidad urgente de desarrollar tratamientos para la miocardiopatía hipertrófica, dada la ausencia de terapias que modifiquen la historia natural de la enfermedad y la falta de opciones eficaces para mejorar los síntomas en pacientes con formas no obstructivas.

A pesar de no ser el objetivo del estudio, los resultados preliminares presentados sugieren cierta estabilización de algunos de los parámetros descritos en los pacientes sin observarse tampoco una reducción clara de parámetros como el NT-proBNP durante el seguimiento a diferencia de los resultados presentados en el ensayo fase I de terapia génica en enfermedad de Danon que comentamos previamente en el blog^1-2.

Aunque los resultados de seguridad son alentadores, llama la atención la aparición de elevación de transaminasas y activación del complemento en dos de los seis pacientes tratados. Estos hallazgos deben considerarse con especial precaución, teniendo en cuenta que recientemente se suspendió temporalmente un ensayo fase II de terapia génica para la enfermedad de Danon por complicaciones relacionadas con la pauta de inmunosupresión que incluía inhibidores del complemento C3 (RP-A501)³ y que el ensayo fase III de edición génica con terapia CRISPR para la miocardiopatía amiloide por transtirretina (MAGNITUDE) también ha sido interrumpido temporalmente por un aumento de casos de hepatotoxicidad⁴.

.@fdefrutossemi: "TN-201, primera terapia génica en humanos para miocardiopatía hipertrófica asociada a MYBPC3, muestra resultados preliminares de seguridad". #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Los resultados actuales respaldan la progresión a fases posteriores de investigación clínica, lo cual es esperanzador, especialmente considerando que se están desarrollando ensayos fase I de terapias génicas similares para la miocardiopatía dilatada por variantes en BAG3 y la miocardiopatía arritmogénica por variantes en PKP2. Queda por demostrar la eficacia clínica de estos tratamientos y, en última instancia, si el balance riesgo-beneficio se inclina a favor de las terapias génicas en el manejo de las miocardiopatías.

Referencia

First-in-human study of TN-201, an AAV9 gene replacement therapy in MYBPC3-associated hypertrophic cardiomyopathy: initial safety, pharmacodynamic, and imaging results from MyPEAK-1

Desai MY, Nagueh SF, Giudicessi JR, Previs MJ, Kellner D, Pollman MJ, Varfaj F, Robertson LA, Sonicheva-Paterson N, Pushkin R, Mangal B, Tomlinson L, Harrison WG, Yamamoto L, Argast G, Lombardi LM, Ivey KN, Tingley WG.
Cardiovasc Res. 2025 Nov 8:cvaf200. doi: 10.1093/cvr/cvaf200. Epub ahead of print. PMID: 41206746.