La miocardiopatía chagásica crónica (MCC) es una causa prevalente de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr) en América Latina. A pesar de su frecuencia, la evidencia de ensayos clínicos aleatorizados en esta población es limitada. Si bien sacubitrilo-valsartán ha demostrado eficacia en la IC-FEr de otras etiologías, sus efectos específicos en la MCC son menos conocidos.
El estudio ANSWER-HF es un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado que compara sacubitrilo-valsartán frente a enalapril específicamente en este subgrupo de pacientes. El estudio se propuso comparar los efectos de sacubitrilo-valsartán frente a enalapril en el remodelado cardiaco, los resultados funcionales, los biomarcadores y el perfil de seguridad en pacientes con MCC e IC-FEr.
El ANSWER-HF se llevó a cabo en Brasil. Se incluyeron 190 pacientes con MCC e IC-FEr (FEVI <40% y clase funcional II–IV de la NYHA). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1 con un seguimiento total de 6 meses. El objetivo primario fue el cambio en la FEVI desde el inicio hasta los 6 meses. El objetivo secundario jerárquico se analizó mediante el método del win ratio, incluyendo la muerte cardiovascular, la hospitalización por insuficiencia cardiaca, el cambio en el NT-proBNP y el cambio de la FEVI.
La cohorte de pacientes tuvo una edad media de 61 años, con un 40% de mujeres y un 69% de personas de raza negra o parda. La FEVI basal promedio fue del 30,1%. Tras 6 meses de tratamiento, el aumento de la FEVI no fue significativamente diferente entre los grupos: se observó un aumento del 2,1% con sacubitrilo-valsartán y del 1,2% con enalapril (diferencia entre grupos de 0,9 puntos porcentuales; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: –0,9 a 2,6; p=0,36). Sin embargo, en el análisis jerárquico, sacubitrilo-valsartán resultó superior al obtener un mayor número de "victorias" que enalapril (win ratio 1,80; IC 95%, 1,27–2,63). Además, la mediana de NT-proBNP se redujo significativamente más con sacubitrilo-valsartán (cociente de medias geométricas 0,68; IC 95%, 0,57–0,81; p<0,001).
No se hallaron diferencias significativas en el remodelado ecocardiográfico ni en la distancia de la prueba de marcha de 6 minutos. Los eventos de seguridad fueron comparables en ambos brazos del estudio.
Como conclusiones, en pacientes con MCC e IC-FEr, sacubitrilo-valsartán no mejoró significativamente la FEVI en comparación con enalapril a los 6 meses de seguimiento. No obstante, sí se asoció con una reducción significativamente mayor del NT-proBNP, un hallazgo que confirma la actividad biológica del fármaco en esta enfermedad.
Estos resultados son fundamentales, pues confirman la viabilidad y seguridad de llevar a cabo ensayos clínicos en esta patología con escasa evidencia aleatorizada y abren el camino para futuros estudios más amplios basados en desenlaces a largo plazo. El estudio ANSWER-HF representa, por lo tanto, un avance relevante en la generación de evidencia para la cardiomiopatía chagásica.
Comentario
La MCC representa la manifestación más grave de la enfermedad de Chagas, caracterizada por altas tasas de arritmias ventriculares, eventos tromboembólicos y muerte súbita. A pesar de que los pacientes con MCC suelen ser más jóvenes y con menos comorbilidades, presentan una mayor morbimortalidad que aquellos con IC-FEr de otras etiologías1.
El desarrollo de IC-FEr en estos pacientes se debe a mecanismos fisiopatológicos únicos, como la miocarditis persistente, la disfunción autonómica y las anomalías microvasculares, que influyen tanto en la progresión de la enfermedad como en su respuesta a los tratamientos.
El manejo de la MCC ha dependido históricamente de la extrapolación de grandes ensayos en IC-FEr, que excluyeron en su mayoría a esta población. Hasta fechas recientes, ningún estudio aleatorizado y doble ciego había evaluado directamente el impacto del bloqueo neurohormonal moderno en este contexto. Un análisis post hoc exploratorio del PARADIGM-HF, que incluyó 113 pacientes con MCC (58 con sacubitrilo-valsartán y 55 con enalapril), sugirió una reducción no significativa en el desenlace combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por IC (hazard ratio 0,63; IC 95%: 0,31–1,28). Si bien estos datos carecían de potencia estadística, apuntaban a un posible beneficio consistente con el observado en la población global2.
En septiembre de 2025 se publicaron los resultados de PARACHUTE-HF, un ensayo aleatorizado, controlado y abierto con adjudicación ciega de eventos, que comparó sacubitrilo-valsartán frente a enalapril en pacientes con MCC e IC-FEr. Con 922 participantes, evaluó un objetivo primario jerárquico compuesto por muerte cardiovascular, primera hospitalización por IC y cambio de NT-proBNP a la semana 12. El tratamiento con sacubitrilo-valsartán resultó superior únicamente a expensas de una reducción del 32% en NT-proBNP, sin diferencias en los eventos clínicos3.
En comparación con PARACHUTE-HF y PARADIGM-HF, la cohorte de ANSWER-HF mostró un perfil funcional menos sintomático (77% en NYHA II frente a un tercio en clases avanzadas en los otros ensayos) y concentraciones basales ligeramente inferiores de NT-proBNP. El tratamiento concomitante fue similar entre ANSWER-HF y PARACHUTE-HF, destacando una elevada utilización de betabloqueantes (100% y 91%) y antagonistas del receptor mineralocorticoide (79,5 % y 74%), junto con un uso limitado de inhibidores SGLT2 (<10%).
En relación con los resultados, la ausencia de mejoría en la FEVI, en contraste con lo observado en los ensayos pivotales de sacubitrilo-valsartán, podría reflejar la fisiopatología particular de la MCC, en la que la fibrosis miocárdica extensa y la activación inflamatoria persistente podrían limitar la remodelación inversa. Tampoco se objetivó reducción en los volúmenes ventriculares a 6 meses, que permanecieron claramente dilatados (VTDVI 201,5 ± 84,0 ml frente a 202,9 ± 65,0 ml). La reducción del NT-proBNP fue comparable a la observada en PARACHUTE-HF y se produjo únicamente en el brazo de sacubitrilo-valsartán, lo que sugiere un efecto neurohormonal independiente del remodelado estructural.
Entre las limitaciones del estudio destacan el tamaño muestral reducido, que limita la capacidad para detectar diferencias clínicas relevantes, y el seguimiento de 6 meses, suficiente para valorar biomarcadores y remodelado temprano pero insuficiente para determinar impacto pronóstico. Además, se observó un desequilibrio basal en NT-proBNP entre los grupos, mitigado parcialmente mediante análisis de sensibilidad.
En conjunto, los datos disponibles confirman la actividad biológica de sacubitrilo-valsartán en la MCC, evidenciada por la disminución sostenida de NT-proBNP. No obstante, su trascendencia clínica y su capacidad para modificar la historia natural de la enfermedad permanecen inciertas y requieren ensayos más amplios, con mayor potencia estadística y seguimiento a largo plazo.
Referencia
- Vagner Madrini Junior, Paulo Vinicius Ramos Souza, Fabio Fernandes, Barbara Maria Ianni, Alan Silva Martins, Georgina Jadán Luzuriaga, Keila Cardoso Barbosa Fonseca, Orlando do Nascimento Ribeiro, Allecineia Bispo da Cruz, Rosimeiri Oliveira, Talita Leopoldo Antunes, Fernanda Gallinaro Pessoa, Lucas Petri Damiani, Laura Sbeghen Quaglio, Vinicius Machado Correia, Murillo Oliveira Antunes, Charles Mady, Patrícia O. Guimarães, Caio A.M. Tavares, Bruno Biselli, Cesar José Gruppi, Wilson Mathias, David Costa de Souza Le Bihan, Edimar Alcides Bocchi, Renato D. Lopes, and Felix José Alvarez Ramires the ANSWER-HF investigators.
- J Am Coll Cardiol. 2025. doi:10.1016/j.jacc.2025.10.053.
Bibliografía
- Lira MTSS, Furquim SR, Marchi DC, Maciel PC, Dantas RCT, Biselli B, et al. Left ventricular reverse remodeling: A predictor of survival in chagasic cardiomyopathy patients with a reduced ejection fraction. PLoS Negl Trop Dis. 2025 Apr 23;19(4):e0013053.
- McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, et al; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993-1004
- Bocchi EA, Echeverria LE, Demacq C, de Barros E Silva PGM, Mazza Barbosa L, Chiang LM, et al; PARACHUTE-HF Investigators. Sacubitril/Valsartan Versus Enalapril in Chronic Chagas Cardiomyopathy: Rationale and Design of the PARACHUTE-HF Trial. JACC Heart Fail. 2024 Aug;12(8):1473-1486.
