Recientemente se ha publicado un estudio basado en la cohorte del Western Denmark Heart Registry donde pacientes sintomáticos (estudiados de forma no emergente por sospecha de afectación coronaria) se han sometido a una angiografía coronaria mediante tomografía computarizada (angio-TAC) entre 2008 y 2021.
El trabajo cuenta con un tamaño muestral de 23.777 de pacientes seleccionados con una puntuación de calcio arterial coronario (CAC) de 0 y presenta una mediana de seguimiento de 7,1 años. Los objetivos principales fueron la presencia de placa no calcificada y la aparición de eventos coronarios (infarto agudo de miocardio durante el seguimiento o revascularización indicada tras los tres meses posteriores a la prueba de imagen). La mediana de edad fue de 54 años y un 61% de la muestra estaba representada por mujeres, siendo la prevalencia de placa no calcificada un 11% en el global del estudio.
Respecto a los resultados, el incremento de 1 mmol/l de colesterol unido a LDL (cLDL) se tradujo en una odds ratio ajustada (aOR) de presentar una placa no calcificada de 1,21 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,16-1,27). Al estratificar los hallazgos en función de la edad, los valores correspondientes fueron 1,39 (1,23-1,56) en menores de 45 años, 1,22 (1,14-1,31) entre 46 y 60, y 1,11 (1,02-1,21) en mayores de 60.
Durante el seguimiento, solamente 299 personas (1%) presentaron enfermedad coronaria. Por cada 1 mmol/l de incremento de cLDL, la hazard ratio ajustada (aHR) fue de 1,28 (1,13-1,46). De nuevo, se objetivó la misma tendencia al estratificar por edad, aHR 1,37 (1,04-1,82) en menores de 45 años, 1,24 (1,04-1,49) entre 46 y 60, y 1,26 (1,00-1,60) en mayores de 60 años.
Los autores concluyeron que en pacientes sintomáticos con CAC=0, la elevación de cLDL se asocia con un aumento del riesgo de presentar una placa no calcificada, así como de enfermedad coronaria, de forma más pronunciada en los menores a 45 años. Por ello, abogan por una estrategia de control precoz y sostenido a largo plazo de los niveles de cLDL en este grupo de pacientes.
Comentario
En las etapas iniciales de la ateromatosis coronaria, la ausencia de calcio parietal detectable por TC es prácticamente una constante. De esta forma, las implicaciones clínicas de un CAC de 0 pueden ser cuestionables especialmente en el grupo de personas más jóvenes. El objetivo del presente trabajo es dilucidar si los niveles de cLDL se relacionan con la presencia de placa no calcificada, así como con la aparición de eventos coronarios en pacientes valorados por sospecha de afectación coronaria en los que la TC ha mostrado un CAC de 0.
Para entender el enfoque de este artículo, debemos retroceder a 2023, cuando el mismo grupo danés publicó un trabajo basado en esta cohorte en la revista Circulation. En esa ocasión, los niveles de cLDL predecían la aparición de enfermedad cardiovascular solamente en el grupo de pacientes con un CAC>0 mientras que en el caso de aquellos con CAC=0, no encontraron diferencias estadísticamente significativas, incluso cuando comparaban los pacientes con cifras más extremas (≥ 193 mg/dl frente a < 116 mg/dl). Los hallazgos fueron consistentes con los obtenidos previamente con el estudio MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), sin embargo, la ausencia de relación entre cLDL y enfermedad cardiovascular en el grupo CAC=0 suscitó muchas críticas desde el punto de vista metodológico. Se incidió especialmente en la potencial heterogeneidad esperada dentro de los pacientes estudiados por dolor torácico en los que no había rastro de calcio coronario. ¿Qué pacientes con CAC=0 no tenían placas? ¿Y cuáles presentaban lesiones lipídicas con criterios de alto riesgo?
En el trabajo que nos ocupa, que incluye casi 24.000 pacientes con CAC = 0, se observa una asociación estadísticamente significativa entre el cLDL (por cada incremento de 1 mmol/l) y la presencia de placa no calcificada detectada por TC, tanto en lesiones obstructivas (≥ 50% de estenosis luminal; aOR 1,15 [1,08-1,24]) como no obstructivas (aOR 1,23 [1,16-1,31]). Además, al analizar distintos percentiles de cLDL, los autores describen una relación dosis-respuesta. De forma llamativa, el efecto del cLDL fue más pronunciado en los pacientes más jóvenes: en < 45 años, la asociación alcanzó una aOR 1,39 (IC 95%: 1,23-1,56), frente a aOR 1,11 (1,02-1,21) en los > 60 años. Este patrón se reprodujo también en los eventos coronarios durante el seguimiento, con una relación positiva entre el incremento de cLDL y su incidencia (aHR 1,28 [1,13-1,46]), nuevamente con un comportamiento dosis-dependiente y un mayor impacto relativo en el grupo de menor edad (≤ 45 años: aHR 1,37 [1,04-1,82] frente a >60 años: aHR 1,26 [1,00-1,60]).
El trabajo presenta algunos hallazgos que invitan a una reflexión.
Cuenta con un gran tamaño muestral y un periodo de seguimiento nada desdeñable, con una mediana superior a los 7 años. La relación entre el LDL y los endpoints del estudio, con un mayor impacto relativo en el grupo de pacientes más jóvenes, puede añadir una nueva connotación al aforismo de “cuanto antes y cuanto más bajo mejor” a la hora de hablar del cLDL. El “cuanto antes” ya no haría referencia solo a la rapidez con la buscamos un adecuado control tras toparnos con una analítica alterada, sino que también parece razonable, dados los hallazgos y la presencia de un mayor horizonte temporal, perseguir un adecuado control desde las primeras fases de la edad adulta.
¿Cuál es el riesgo de los pacientes? En el apartado de resultados abundan las ratios y las comparaciones entre subgrupos (pacientes estratificados por percentiles de cLDL, en función de la edad…) pero apenas observamos incidencias, enfoque muy recurrente en estudios donde el número de eventos es bajo. En efecto, la cohorte cuenta con una incidencia de enfermedad coronaria en un horizonte temporal de 5 años del 0,79%, lo que no dista demasiado de cohortes de pacientes incluso asintomáticos con CAC=0. Por ello, pese a los hallazgos, no podemos perder la perspectiva de que hablamos de pacientes con un perfil de riesgo cardiovascular muy bajo.
¿Deberíamos cambiar el enfoque terapéutico? El efecto relativo del cLDL descrito en el sector de población más joven anima a los autores a promover un control precoz de sus niveles. Del párrafo previo se infiere que el beneficio esperado de cualquier maniobra terapéutica que implementemos va a ser, al menos numéricamente, modesto. ¿Qué enfoque es el más adecuado con un NNT esperable tan elevado? Todos recordamos que el objetivo de cLDL en el paciente de riesgo bajo es < 116 mg/dl, sin embargo, a veces pasamos por alto que el grado de recomendación que le acompaña es solamente IIb. Con la evidencia actual, lo más sensato parece ser implementar en primera línea medidas higiénico-dietéticas con el objetivo de mejorar el perfil lipídico. Sin embargo, tampoco podemos olvidar el impacto tan dramático que se acompaña de la cardiopatía isquémica precoz. Por ello, el papel del tratamiento hipolipemiante en pacientes con aterosclerosis documentada en pruebas de imagen (incluso en estadios precoces) está siendo objeto de exhaustivo estudio en la actualidad.
¿Hay relación directa entre la presencia de placa no calcificada y los eventos? El estudio analiza si en estos pacientes CAC=0 existe una relación entre el cLDL con el desarrollo de placa no calcificada y el subsiguiente incremento del riesgo cardiovascular. Sin embargo, es llamativo que aquellos que presentan un evento coronario durante el seguimiento forman parte principalmente del grupo de pacientes en los que no se había documentado placa en la prueba de imagen inicial. Solamente un 25% de los pacientes que presentan un infarto agudo de miocardio presentaban lesiones ateroscleróticas no calcificadas en la TC inicial. Por ello, aunque la aparición de enfermedad coronaria obedece a otros muchos factores, podemos decir que los autores establecen la relación entre los niveles de cLDL con la presencia de placas no calcificadas y con la aparición de eventos, pero fracasan al intentar demostrar la relación entre ambos fenómenos.
Por último, ¿son iguales todas las lesiones no calcificadas? Todas las placas ateroscleróticas nos hablan de un acúmulo lipídico que se acompaña de un mayor o menor grado de inflamación, pero entre ellas existen importantes diferencias. A mi juicio, al igual que en el estudio previo, la heterogeneidad esperable dentro este grupo de pacientes CAC=0 sigue estando presente. Las placas no calcificadas se describen como obstructivas o no obstructivas, sin contar con información adicional. No podemos concebir como sinónimos placa no calcificada y placa vulnerable o de alto riesgo. Probablemente, por historia natural de la enfermedad, una placa no calcificada en una persona joven nos hable más de un estadio incipiente mientras que en una persona de edad más avanzada, sería esperable que asociara más datos de alto riesgo (remodelado positivo, atenuación, microcalcificaciones…). Por ello, sería preferible una caracterización más profunda, un enfoque cualitativo que permita afinar en la predicción del riesgo. Por ejemplo, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) lidera REACT (Early Cure of Atherosclerosis), un estudio en el que se reclutarán 16.000 voluntarios para despistaje de ateromatosis subclínica. La tecnología espectral de la angio-TAC coronaria va a permitir una caracterización exhaustiva de las placas no calcificadas, lo que seguro va a permitir estratificar mejor a estos pacientes con enfermedad subclínica. El estudio está en marcha… ¡solamente nos queda esperar!
Referencia
- Andersen MH, Jensen JM, Kanstrup H, Sand NPR, Busk M, Hansen MK, Thrane PG, Olesen KKW, Nordestgaard BG, Blaha MJ, Maeng M, Nørgaard BL, Mortensen MB.
- Eur Heart J. 2025 Dec 8;46(46):5062-5072. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf497. PMID: 40795407.
