La hipertensión pulmonar del grupo 2 supone uno de los grupos de hipertensión pulmonar (HP) más frecuentes. No obstante, engloba un grupo muy heterogéneo de enfermedades, todas ellas caracterizadas por la elevación de la presión capilar pulmonar (PCP) por encima de 15 mmHg. En la mayoría de los casos no va a existir un remodelado vascular pulmonar establecido, traducido por una elevación de la resistencia vascular pulmonar (RVP). Aunque han existido otras definiciones, actualmente se considera que la HP combinada pre-poscapilar debe presentar una elevación de RVP de ≥2 UW, lo que supone un claro peor pronóstico.

Por otro lado, la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conservada es una entidad frecuente, en la que, sin embargo, hasta la aparición de los iSGLT2 no han existido tratamientos eficaces en términos de morbimortalidad. Y aunque la presencia de HP combinada pre-poscapilar en el contexto de la insuficiencia cardiaca con FEVI conservada (ICFEc) se supone habitual, ni siquiera se conoce el efecto de los iSGLT2 concretamente en esta entidad¹. Por otro lado, hasta la fecha ningún ensayo clínico había demostrado tener un buen balance entre la eficacia y la seguridad del uso de fármacos con eficacia probada en la HP del grupo 1 (hipertensión arterial pulmonar o HAP). De hecho, el uso de sildenafilo se asoció con un incremento del riesgo de muerte en el ensayo SIOVAC en pacientes valvulares operados con HP combinada pre-poscapilar, ensayo con firma española².

La llegada de sotatercept ha supuesto una auténtica revolución en la HAP, puesto que ha demostrado ser un fármaco seguro y tremendamente eficaz en pacientes prevalentes e incidentes y en diferentes situaciones de riesgo, sobre la base de un tratamiento vasodilatador pulmonar optimizado y en diferentes ensayos clínicos^3,4,5,6. Además, se trata de una molécula con un mecanismo de acción diferenciado de los fármacos vasodilatadores pulmonares habituales, puesto que se le presupone una acción antiproliferativa. El ensayo CADENCE (Sotatercept for Combined Post- and Pre-capillary Pulmonary Hypertension Associated With Heart Failure: Results from the Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled CADENCE Study) se trata de un ensayo clínico fase II, aleatorizado y que comparó el uso de sotatercept frente a placebo en pacientes con HP combinada pre-poscapilar debida a ICFEc.

El ensayo CADENCE aleatorizó 164 pacientes 1:1:1 a recibir placebo, sotatercept 0,3 mg/kg o sotatercept 0,7 mg/kg tras excluir 154 pacientes (48,3% de fallos de screening), en su mayoría al no cumplir los criterios hemodinámicos exigidos por el estudio: presión arterial pulmonar media (PAPm) >20 mmHg, PCP 15-30 y RVP ≥4 UW. Aparte de estos criterios hemodinámicos, el ensayo exigía que el paciente presentase una FEVI ≥50% y ausencia de historia de disfunción ventricular izquierda inferior al 45% en al menos 2 ecocardiogramas consecutivos, excluía pacientes con otras formas de HP o que usaran cualquier tratamiento vasodilatador pulmonar, pacientes con enfermedad pulmonar significativa o enfermedad renal con filtrado inferior a 30 ml/min/1,73 m², entre otros múltiples criterios de exclusión. Aunque inicialmente se excluyeron los pacientes con valvulopatías operadas, tras una modificación del protocolo se permitió la inclusión de pacientes operados de una sustitución valvular previa con un tiempo desde la cirugía superior a 12 meses. El objetivo principal del estudio fue el cambio en la RVP a los 6 meses. Otros objetivos secundarios principales fueron el cambio en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos (TM6M) o el evento combinado de morbimortalidad definido como muerte por cualquier causa, hospitalización por insuficiencia cardiaca o relacionada con la HP, administración de diuréticos intravenosos o subcutáneos, o un descenso en la distancia recorrida del TM6M ≥15%. Se evaluaron también el cambio en el NT-proBNP, así como múltiples parámetros ecocardiográficos y hemodinámicos.

La edad media de los pacientes incluidos fue de 75 años, con mayoría de mujeres (70%). La mediana de índice de masa corporal fue de 31,2, cerca del 35% de pacientes se encontraban en fibrilación auricular en el momento de la aleatorización y hasta 75% estaban anticoagulados. Cerca de un 10% eran pacientes con una enfermedad valvular operada previamente. El uso de diuréticos de asa al inicio del ensayo era mayoritario (79%), así como el de antialdosterónicos (48%). El uso de iSGLT2 fue reducido (52%), así como el de aGLP1 (7%).  La mediana desde el diagnóstico de HP hasta la inclusión en el ensayo fue de 1,1 años. La RVP media fue de 5,2 UW, la PAPm de 43 mmHg y la PCP de 21.

A los 6 meses, sotatercept consiguió el objetivo principal del estudio, con una disminución de 0,67 UW y 0,33 UW en los grupos de sotatercept 0,3 y 0,7 mg/kg, respectivamente, mientras que la RVP se incrementó 0,26 UW en el grupo placebo. El cambio, por tanto, fue de 1,02 UW entre sotatercept 0,3 mg/kg y placebo y de 0,75 UW entre la dosis más alta de sotatercept y placebo. Se observó una caída en la PAPm de cerca de 9 mmHg y de cerca de 3 mmHg tanto en la PCP como en la presión de aurícula derecha en ambos grupos de pacientes tratados con sotatercept frente a placebo. Se observó una disminución del gasto cardiaco de 0,44 lpm en los pacientes tratados con la dosis baja y de 0,70 lpm en los pacientes tratados con 0,7 mg/kg frente a placebo. Ecocardiográficamente, se observó una caída de un 0,4% y de un 0,9% en la FEVI de los pacientes tratados con sotatercept, una disminución del volumen de la aurícula izquierda (de 6,4 y de 4,5 ml/m² frente a placebo), así como una mejoría en el acoplamiento ventrículoarterial valorado por el cociente TAPSE/PSAP en ambos grupos (de 0,13 mm/mmHg en el primer grupo y de 0,17 mm/mmHg en el segundo). Los pacientes tratados con la dosis de 0,3 mg/kg mostraron un incremento en la distancia recorrida en el TM6M de 14 metros, frente a la ausencia de cambio en los pacientes tratados con placebo y un empeoramiento no significativo en los tratados con la dosis de 0,7 mg/kg (6 metros). Ambas dosis de sotatercept demostraron mejoría en el NT-proBNP, mayor en los tratados con la dosis de 0,7 mg/kg. El evento combinado de morbimortalidad sucedió en el 25,5% de pacientes tratados con placebo, en el 5,6% de los tratados con sotatercept 0,3 mg/kg y en el 16,4% de los tratados con sotatercept 0,7 mg/kg. La aparición de efectos adversos fue cercana al 90% en todos los grupos, con sangrados en cerca del 25% en los 3 grupos. La aparición de eritrocitosis fue más frecuente en los pacientes tratados con sotatercept 0,3 mg/kg (20,4%) que en los tratados con 0,7 mg/kg (10,9%) o en los tratados con placebo (1,8%).

"El ensayo CADENCE de sotatercept en HP combinada poscapilar alcanzó su criterio de valoración principal, al reducir la resistencia vascular pulmonar frente a placebo, sugiriendo beneficios directos vasculares pulmonar y cardiaco", destaca Alejandro Cruz. #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Comentario

El estudio CADENCE demuestra beneficio hemodinámico modesto en términos de la resistencia vascular pulmonar y muestra cambios hemodinámicos y ecocardiográficos favorables en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a ICFEc, con una tasa de efectos adversos similar a lo objetivado en otros ensayos con este fármaco en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

En mi opinión, los aspectos más relevantes del ensayo clínico son los siguientes:

1. Sotatercept produce mejoría hemodinámica a 6 meses en pacientes con HP debida a ICFEc. Los cambios hemodinámicos observados en este perfil de pacientes coinciden con los observados en la HAP en cuanto a que logra una bajada de 9 mmHg en la PAPm. Sin embargo, la caída en la RVP es más modesta, e incluso se observa una menor caída en los pacientes tratados con mayores dosis de sotatercept. Este cambio más modesto podría deberse a múltiples causas, incluyéndose el bajo tamaño muestral. Sin embargo, es interesante constatar que el fármaco produce una disminución mayor de la PCP en esta población respecto a lo observado en los ensayos del fármaco en HAP, aspecto que podría estar detrás de esta caída algo más modesta, puesto que la RVP depende de la PCP de manera inversamente proporcional. Además, el hecho de que se produzca una mayor caída del gasto cardiaco en los pacientes tratados con dosis más altas de sotatercept podría explicar parcialmente el menor beneficio en términos de RVP en este subgrupo. Aunque los investigadores hacen un esfuerzo intelectual importante para determinar las causas de estos aspectos hemodinámicos, a día de hoy son preguntas que queda por resolver completamente. Es interesante un análisis que los investigadores realizan a posteriori y que se incluye en la tabla 2 del trabajo, que refleja cómo la caída de la RVP ajustada por el hematocrito es de 2 UW y de 2,1 UW en los pacientes tratados con sotatercept 0,3 mg/kg y 0,7 mg/kg frente a placebo, respectivamente. Este último análisis resulta interesante y refleja uno de los aspectos en los que se ha centrado más la discusión acerca de la eficacia del fármaco incluso en la HAP, el efecto hematopoyético del mismo. En este sentido, en este perfil de pacientes con mucho mayor riesgo de sangrado respecto a la población con HAP, con cerca de un 80% de pacientes anticoagulados y mayor edad, sotatercept produce eritrocitosis en el doble de pacientes que recibieron la dosis baja del fármaco respecto a la dosis alta, un aspecto no completamente explicado y que también podría estar en relación con los eventos clínicos, puesto que la anemia es un claro factor precipitante de insuficiencia cardiaca.
2. Sotatercept mejora los datos ecocardiográficos relacionados con la disfunción diastólica y disminuye los biomarcadores cardiacos. En el contexto de la HAP se conoce muy bien que el fármaco produce una mejoría en el acoplamiento ventrículo-arterial valorado por el cociente TAPSE/PSAP, a pesar de que no se produce un cambio significativo en el gasto cardiaco, lo que podría estar en relación con la disminución marcada y significativa en los péptidos natriuréticos. Esta mejoría en el acoplamiento entre el VD y la poscarga en la HAP se ha estudiado en el estudio SPECTRA, observándose como en los pacientes tratados con sotatercept existe una mejoría en múltiples parámetros de remodelado y función de VD. No obstante, un aspecto que se observó en SPECTRA⁷ es que en los pacientes tratados con sotatercept se producía una caída en la FEVI del 2%, además del citado mantenimiento del gasto cardiaco. En el ensayo CADENCE se observa como los pacientes tratados con el fármaco muestran una mejoría en la ratio TAPSE/PSAP de 0,13 y 0,17 mm/mmHg y una disminución del volumen de la aurícula izquierda de 6,4 y 4,5 ml/m² en los pacientes tratados con 0,3 mg/kg y 0,7 mg/kg, respectivamente. Además, se produjo una caída de los péptidos natriuréticos con ambas dosis, en esta ocasión de manera dosis-dependiente.
3. Sotatercept tiene un perfil de seguridad en pacientes con HP combinada pre-poscapilar que es comparable al de los pacientes con HAP. Cerca del 90% de pacientes en los tres grupos presentaron algún evento adverso durante el estudio, más pacientes precisaron retrasar alguna dosis entre los que utilizaban sotatercept (18,5% en la dosis baja, 14,5% en la dosis alta y 9,1% en placebo) y muy pocos presentaron un efecto adverso que los llevó a dejar el ensayo clínico (únicamente 3 pacientes en la dosis elevada). Más pacientes presentaron un evento adverso grave entre los pacientes con la dosis elevada (33%), respecto a placebo o a los pacientes que utilizaban la dosis baja (en torno al 20% en ambos grupos). Un porcentaje similar de pacientes presentó al menos un evento hemorrágico en los tres grupos (aproximadamente 25%) y muy pocos pacientes presentaron telangiectasias (5,6% en el grupo sotatercept 0,3 mg/kg, 3,6% en el grupo sotatercept 0,7 mg/kg y 7,3% en el grupo placebo). Sí que se observó el doble de pacientes con eritrocitosis en el grupo de pacientes que recibieron la dosis baja (20,4%) respecto a la dosis alta (10,9%), que a su vez fue mayor que los pacientes que recibieron placebo (1,8%). Estos datos demuestran seguridad del fármaco en este perfil de pacientes de mayor edad, con alta carga de comorbilidades, polifarmacia y anticoagulados. De manera importante, es tranquilizadora la ausencia de un mayor número de hemorragias en los pacientes tratados con sotatercept. Sin embargo, los autores no comentan en ningún momento si existen diferencias en la tasa de derrames pericárdicos, un aspecto que hubiera sido muy interesante, teniendo en cuenta el importante porcentaje de derrame pericárdico en pacientes tratados con sotatercept en los ensayos pivotales en HAP⁸, al igual que en práctica clínica real⁹.
4. Pese a la mejoría hemodinámica y del remodelado ecocardiográfico, no hay una mejoría marcada de los eventos de morbimortalidad. El perfil de eficacia preliminar parece mejor en los pacientes tratados con la dosis de 0,3 mg/kg. En términos de eficacia, sotatercept 0,3 mg/kg mostró como los pacientes caminaron 14 metros más respecto a la situación basal, mientras que los pacientes tratados con placebo o con la dosis elevada del fármaco presentaron un efecto neutro o perjudicial en este sentido. Esto se tradujo en que los pacientes tratados con la dosis baja del fármaco tuvieran únicamente un 5,6% de eventos de morbimortalidad, respecto a un porcentaje mayor en las otras dos ramas de tratamiento. En este sentido, la dosis elevada del fármaco se mostró peor que placebo o que la dosis baja en términos de hospitalización (12,7% respecto a 1,8 y 1,9% de hospitalizaciones) e igual que placebo y peor que la dosis baja del fármaco en términos de necesidad de diuréticos i.v. o s.c. (10,9% respecto a 12,7% y 3,7%). No obstante, se mostró mejor que placebo y similar a la dosis baja del fármaco en cuanto al número de pacientes que mostraron un empeoramiento mayor del 15% de la distancia recorrida en el test de la marcha (10,9% en el grupo placebo y entre 1,9% y 3,6% en los tratados con el fármaco). Aunque el objetivo combinado de morbimortalidad es un evento que hay que considerar como exploratorio y limitado por el tamaño muestral del ensayo, parece claro que el perfil de eficacia apuntaría a una baja tasa de eventos en la dosis de 0,3 mg/kg de sotatercept respecto a placebo en todos los aspectos de este evento combinado, de manera paralela a la mayor mejoría hemodinámica y una mayor eritrocitosis en este grupo.

"Estos resultados son una prueba de concepto de la mejora de la hemodinámica vascular pulmonar y cardiaca tras la inhibición de la señalización de la activina con sotatercept en HP combinada poscapilar asociada a ICFEc", indica Alejandro Cruz. #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

En definitiva, aunque el ensayo clínico CADENCE es un ensayo fase II y, por tanto, debe tomarse como un estudio generador de hipótesis, sotatercept se muestra como una molécula segura en pacientes con HP combinada pre-poscapilar debida a ICFEc. El ensayo clínico seleccionó de manera muy marcada pacientes con un gran componente precapilar y minimizó la inclusión de pacientes con antecedentes de enfermedad valvular intervenida, aspectos diferenciales respecto a muchos de los ensayos clínicos realizados en HP del grupo 2. El fármaco fue seguro, a pesar del alto porcentaje de pacientes anticoagulados. Los hallazgos sugieren que la dosis de 0,3 mg/kg podría ser la dosis con un mejor perfil de eficacia y seguridad, por lo que no sería de extrañar que en la futura fase III del ensayo clínico ésta fuese la dosis elegida para comparar frente a placebo.

Referencia

Sotatercept for combined post- and pre-capillary pulmonary hypertension associated with heart failure: results from the phase 2, randomized, placebo-controlled CADENCE study

• Gomberg-Maitland, M., Tedford, R. J., Langleben, D., Rosenkranz, S., Miller, B., Jones, A. D., Urbinati, A., McMullan, C. J., Cornell, A. G., & Vachiery, J.-L.
• Circulation. 2026 Mar 29.

Bibliografía

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2. Bermejo, J., Yotti, R., García-Orta, R., Sánchez-Fernández, P. L., Castaño, M., Segovia-Cubero, J., Escribano-Subías, P., San Román, J. A., Borrás, X., Alonso-Gómez, A., Botas, J., Crespo-Leiro, M. G., Velasco, S., Bayés-Genís, A., López, A., Muñoz-Aguilera, R., de Teresa, E., González-Juanatey, J. R., Evangelista, A., … Sildenafil for Improving Outcomes after VAlvular Correction (SIOVAC) investigators. (2018). Sildenafil for improving outcomes in patients with corrected valvular heart disease and persistent pulmonary hypertension: a multicenter, double-blind, randomized clinical trial. European Heart Journal, 39(15), 1255–1264. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx700
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