La hipertensión arterial resistente sigue siendo uno de los grandes retos de la cardiología. La inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) ha sido, durante décadas, la piedra angular del tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, a pesar del uso de IECA, ARA-II o incluso ARNI, una proporción importante de pacientes presenta una activación persistente del sistema que impide alcanzar los objetivos tensionales.
En este contexto, el estudio KARDINAL1, presentado recientemente en el congreso ACC 2026 y publicado de forma simultánea en JACC, evalúa una nueva estrategia: el bloqueo del sistema en su origen mediante el silenciamiento hepático del angiotensinógeno con terapia antisense (tonlamarsen).
KARDINAL1 es un ensayo fase II, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, que evaluó la eficacia y seguridad de tonlamarsen en 485 pacientes con hipertensión arterial no controlada (PAS ≥135 mmHg) pese al tratamiento con entre dos y cinco fármacos antihipertensivos. Aproximadamente el 40% eran mujeres, un 48% de los pacientes de raza negra y un 82% ya estaban bajo tratamiento con IECA o ARA-II.
El diseño incluyó una fase inicial de run-in donde todos los pacientes recibieron una dosis única de 90 mg de tonlamarsen. Posteriormente, fueron aleatorizados a recibir dosis mensuales adicionales o placebo durante 16 semanas. Los objetivos coprimarios fueron el cambio porcentual en los niveles de angiotensinógeno plasmático y la variación en la presión arterial sistólica (PAS) en consulta a las 20 semanas.
En cuanto a los resultados, el fármaco demuestra un potente efecto biológico, con una reducción del angiotensinógeno plasmático del 67% con tratamiento continuo frente al 23% con dosis única (p<0,0001). Sin embargo, este efecto no se tradujo en una mayor reducción de la presión arterial pues, aunque esta no fue despreciable, fue similar en ambos grupos (−6,7 mmHg, p 0,97). En términos de seguridad, el perfil fue aceptable, con una incidencia baja y comparable de eventos adversos graves.
Ante estos hallazgos, los autores plantean varias hipótesis y reconocen que el estudio “genera más preguntas que respuestas”:
- Un efecto prolongado inesperado de la dosis inicial podría haber “contaminado” el grupo placebo.
- La posible persistencia del efecto de IECA o ARA-II podría haber contribuido a los resultados.
- Se observa un desacoplamiento entre biomarcador y efecto clínico, ya que la reducción del angiotensinógeno no se traduce en un descenso tensional a corto plazo.
- Podría existir un efecto techo en la inhibición del SRAA.
El tiempo de seguimiento podría ser insuficiente para detectar beneficios clínicos.
Comentario
La hipertensión arterial resistente sigue siendo un problema de gran relevancia clínica, ya que solo entre un 20-30% de los pacientes logra un control adecuado. Entre las causas, la mala adherencia terapéutica desempeña un papel fundamental, especialmente en pacientes tratados con múltiples fármacos. En este sentido, estrategias que simplifiquen la posología, como tonlamarsen, podrían mejorar la adherencia y, potencialmente, el control de la enfermedad.
En esta misma línea, estudios previos como KARDIA-12 y KARDIA-23 evaluaron zilebesiran (ARN de interferencia), mostrando descensos significativos de la presión arterial en pacientes con monoterapia. Sin embargo, el estudio KARDIA-3, presentado en el último congreso de la Sociedad Europea de Cardiología, evidenció resultados más modestos en pacientes en tratamiento con múltiples antihipertensivos, en consonancia con los hallazgos del KARDINAL.
En conjunto, el estudio KARDINAL deja un balance agridulce. Por un lado, confirma la potente y sostenida supresión del angiotensinógeno, validando la diana terapéutica. Por otro lado, el descenso de la presión arterial no es lineal con el descenso del angiotensinógeno, además de ser independiente del número de dosis.
Aun así, el estudio representa un avance conceptual relevante: la posibilidad de modular el SRAA mediante terapias génicas con una posología cómoda que podría resolver el problema crónico de la adherencia. Serán necesarios ensayos fase III, con mayor tamaño muestral y una selección más dirigida de los pacientes, para determinar si el bloqueo del angiotensinógeno puede consolidarse como una alternativa terapéutica o debe considerarse un complemento a la terapia convencional.
Referencia
- Luke J. Laffin, Qiuqing Wang, Ashish Sarraju, Rhian M. Touyz, Markus P. Schlaich, Debbie L. Cohen, Felix Mahfoud, Lisa M. Mitchell, Jennifer Mitchell, Kathy Wolski, Patrick Dennis, Ayoade Akere, Wanying Li, Gene Chen, Yehuda Z. Cohen, Jessica Kim, Caroline G. Cooper, Prameela Ramesan, Jay M. Edelberg, and Steven E. Nissen
- J Am Coll Cardiol. 2026; 87: 10.1016/j.jacc.2026.03.034.
Bibliografía
- Laffin L.J., Wang Q., Sarraju A., et al. Efficacy of tonlamarsen in patients with uncontrolled hypertension: the KARDINAL phase 2 randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol. 2026;87:1234-1245.
- Desai A.S., Webb D.J., Taubel J., et al. Zilebesiran, an RNA interference therapeutic agent for hypertension. N Engl J Med. 2023;389:228-238.
- Desai A.S., Karns A.D., Badariene J., et al. Add-on treatment with zilebesiran for inadequately controlled hypertension: the KARDIA-2 randomized clinical trial. JAMA. 2025;334:46-55.
