Muchos pacientes no logran alcanzar los objetivos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (cLDL) establecidos por las guías mediante la monoterapia con estatinas, lo que requiere medicación hipolipemiante adicional. El enlicitide, un inhibidor oral de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), ha demostrado reducir el cLDL en un 60% en comparación con el placebo; sin embargo, su eficacia frente a otros tratamientos orales distintos de las estatinas aún no había sido examinada. Por ello, en el presente estudio se diseñó para evaluar la eficacia del enlicitide, un nuevo inhibidor oral de la PCSK9, frente a otras terapias no estatínicas.
Se trata de un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y con comparador activo, adultos tratados con estatinas con cLDL >55 mg/dl y un evento previo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) mayor, o cLDL >70 mg/dl si presentaban un riesgo intermedio a alto de un primer evento. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1:1:2 para recibir 20 mg de enlicitide (n=101), 180 mg de ácido bempedoico (n=50), 10 mg de ezetimiba (n=50) o la combinación de 180 mg de ácido bempedoico más 10 mg de ezetimiba (n=100) una vez al día durante 56 días. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual medio en el cLDL desde el inicio hasta el día 56; los secundarios incluyeron cambios en la apolipoproteína B (ApoB) y el colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (no-cHDL). La seguridad incluyó eventos adversos (EA) y suspensiones del tratamiento por EA.
De los 301 participantes aleatorizados (edad media 64,4 años, 37% mujeres, 98% con estatinas de moderada a alta intensidad), el 99,0% completó el ensayo. El cambio porcentual medio en el cLDL fue de −64,6% con enlicitide, −6,3% con ácido bempedoico, −27,8% con ezetimiba y −36,5% con la combinación; el enlicitide fue superior a cada comparador (todos P<0,001). Las reducciones en ApoB y no-cHDL también fueron significativamente mayores con enlicitide. Las tasas de eventos adversos y suspensiones fueron similares entre los grupos.
Los autores concluyen que en adultos tratados con estatinas con antecedentes de ECVA o alto riesgo cardiovascular, el enlicitide logró reducciones superiores en cLDL, ApoB y no-cHDL en comparación con otros tratamientos orales, demostrando su potencial como una opción adicional clave cuando no se alcanzan los objetivos de colesterol solo con estatinas.
Comentario
El ensayo clínico CORALreef AddOn evalúa el potencial terapéutico del enlicitide como nuevo hipolipemiante oral mediante un diseño de fase III, aleatorizado y doble ciego, comparándolo con tratamientos hipolipemiantes orales utilizados habitualmente en la práctica clínica, en lugar de limitarse a una comparación frente a placebo.
En primer lugar, el estudio destaca por la elevada eficacia hipolipemiante observada con el fármaco, que logró una reducción del cLDL del 64,6%, superando de manera estadísticamente significativa a la ezetimiba, al ácido bempedoico y a la combinación de ambos. Esta eficacia, sumada a la notable mejora en otros marcadores aterogénicos relevantes como la ApoB, el colesterol no-HDL y la Lp(a), sitúa al enlicitide como una alternativa oral cuya capacidad de reducción del cLDL parece aproximarse, al menos a la observada con los inhibidores de PCSK9 inyectables. Además, la elevada tasa de adherencia y finalización del estudio minimiza el riesgo de sesgo derivado de pérdidas durante el seguimiento y refuerza la validez interna de los resultados. Asimismo, el uso de comparadores activos ampliamente utilizados en la vida real aporta una mayor relevancia clínica a los resultados, al reflejar decisiones terapéuticas habituales en pacientes que requieren intensificación del tratamiento hipolipemiante. No obstante, la ausencia de una comparación directa frente a inhibidores de PCSK9 inyectables impide determinar si el enlicitide ofrece una eficacia, seguridad o adherencia comparables a las estrategias actualmente más potentes disponibles.
Sin embargo, el estudio presenta limitaciones importantes que condicionan la interpretación de sus resultados. Una limitación relevante es el tamaño muestral relativamente reducido (301 participantes) y la corta duración del seguimiento (56 días), factores que limitan la capacidad para detectar efectos adversos infrecuentes, confirmar la persistencia del efecto hipolipemiante observado o evaluar adecuadamente la seguridad y tolerabilidad a largo plazo. Además, algunos brazos comparadores incluyeron únicamente 50 participantes, lo que reduce la precisión de las estimaciones y aumenta la influencia potencial de valores extremos sobre los resultados observados.
Se debe recordar que el criterio principal de valoración fue la reducción del cLDL, una variable subrogada ampliamente validada en este tipo de ensayos, pero que no constituye por sí misma una demostración de beneficio clínico en términos de reducción de eventos cardiovasculares o mortalidad.
Resulta también llamativa la escasa reducción de cLDL observada con el ácido bempedoico (6,3%), claramente inferior a la descrita en estudios previos. Los autores atribuyen esta observación a una posible atenuación del efecto del ácido bempedoico en presencia de estatinas de moderada-alta intensidad o al reducido tamaño muestral de este brazo de tratamiento. No obstante, esta circunstancia podría haber magnificado la superioridad observada frente a este comparador concreto.
Por otro lado, aunque la administración oral constituye una ventaja potencial respecto a los tratamientos inyectables, los estrictos requisitos de administración del enlicitide (en ayunas y con una espera de 30 minutos antes de la ingesta de alimentos) podrían dificultar su implementación en condiciones de práctica clínica habitual. El estudio tuvo una tasa de finalización extraordinaria (99%) y una adherencia cercana al 98%, algo excepcional para un fármaco con restricciones de administración relativamente incómodas. Esto es una fortaleza metodológica, pero también puede interpretarse como una señal de que las condiciones del ensayo fueron muy controladas y quizá poco representativas de la práctica habitual.
Asimismo, debe considerarse que el ensayo fue financiado por la compañía desarrolladora del fármaco y que varios autores pertenecen al patrocinador, incluyendo personal implicado en el análisis estadístico del estudio. Aunque esto no invalida los resultados obtenidos, subraya la importancia de disponer de estudios independientes que confirmen estos hallazgos. Se suma a todo ello que la representatividad externa del estudio podría estar limitada por la composición demográfica de la muestra y por los criterios de selección empleados, por lo que la extrapolación de los resultados a poblaciones más diversas debe realizarse con cautela.
En conjunto, el enlicitide emerge como una estrategia terapéutica hipolipemiante prometedora en pacientes que no alcanzan los objetivos establecidos con estatinas. No obstante, la confirmación de su beneficio clínico a largo plazo requerirá la disponibilidad de datos robustos sobre seguridad y reducción de eventos cardiovasculares con ensayos clínicos específicamente diseñados para ello.
Referencia
Oral PCSK9 inhibitor enlicitide versus oral nonstatin therapies: a phase 3 randomized clinical trial
- Alberico L. Catapano, Elina Mikhailova, Ann Marie Navar, Puja Banka, Pablo Corral, Manish Saxena, P. Gabriel Steg, Subodh Verma, Andrew Yacoub Kordahi, Geraldine Mendizabal, Pengfei Zhu, Christie M. Ballantyne.
- JACC. null2026, 0 (0)
