Entre un 30% y un 50% de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica (MCH) no presentan obstrucción dinámica en el tracto de salida del ventrículo izquierdo (MCH no obstructiva, MCHno). En este fenotipo, los síntomas derivan fundamentalmente de la rigidez ventricular, la disfunción diastólica, la isquemia microvascular y las elevadas presiones de llenado.
A diferencia de la MCH obstructiva, en la que la reducción del gradiente dinámico constituye una diana terapéutica claramente definida, las opciones farmacológicas específicas dirigidas a la fisiopatología de la MCH no obstructiva siguen siendo limitadas.
El ensayo clínico fase 3 ODYSSEY-HCM evaluó la eficacia y seguridad de mavacamten, inhibidor selectivo de miosina, frente a placebo durante 48 semanas en 580 pacientes adultos con MCH no obstructiva sintomática (clase funcional NYHA II-III, FEVI ≥60% y NT-proBNP elevado).
Puntos clave:
- Resultados en los objetivos coprimarios (a las 48 semanas): mavacamten no alcanzó significación estadística en ninguno de los dos objetivos primarios coprimarios estipulados tras la corrección por multiplicidad, si bien se observaron tendencias numéricas favorables:
- Capacidad funcional (pVO2): El consumo de oxígeno pico aumentó +0,52 mL/kg/min con mavacamten frente a +0,05 mL/kg/min con placebo (diferencia entre grupos: 0,47 mL/kg/min; IC 95%: -0,03 a 0,98; p=0,07).
- Estado de salud percibido (KCCQ-CSS): La puntuación del cuestionario KCCQ-CSS mejoró +13,1 puntos con mavacamten frente a +10,4 puntos con placebo (diferencia entre grupos: 2,7 puntos; IC 95%: -0,1 a 5,6; p=0,06).
- Efecto sobre biomarcadores y variables secundarias: se observó una reducción muy significativa en los niveles de NT-proBNP (ratio geométrica 0,41 frente a placebo; IC 95%: 0,36 a 0,47) y una reducción en las cifras de troponina. Sin embargo, no se detectaron diferencias significativas en la proporción de pacientes que mejoraron ≥1 clase NYHA (36,3% con mavacamten vs. 31,6% con placebo) ni en la eficiencia ventilatoria (pendiente VE/VCO2).
- Perfil de seguridad: una caída de la FEVI por debajo del 50% se produjo en el 21,5% de los pacientes asignados a mavacamten (frente al 1,7% con placebo). Este hallazgo es clínicamente relevante, ya que la inhibición de la miosina reduce la contractilidad miocárdica y requiere una monitorización estrecha de la función ventricular. En el contexto de la MCH no obstructiva, donde no existe un gradiente dinámico que reducir, la aparición de deterioro de la función sistólica adquiere especial relevancia a la hora de valorar el balance entre el beneficio clínico potencial y los riesgos asociados al tratamiento.
Comentario
El ensayo ODYSSEY-HCM constituye, más que un simple resultado negativo, una interesante lección sobre la complejidad fisiopatológica de la miocardiopatía hipertrófica.
Tras el rotundo éxito de mavacamten en la variante obstructiva (estudios EXPLORER-HCM y VALOR-HCM), la hipótesis de que modular el sarcómero mediante la inhibición de la miosina mejoraría la rigidez miocárdica y la relajación diastólica en la MCHno resultaba sumamente atractiva. Sin embargo, la falta de significación estadística en los objetivos funcionales nos obliga a analizar los resultados con prudencia y objetividad.
El análisis del ensayo deja tres reflexiones principales para la práctica clínica:
- Sin beneficio funcional demostrado, aunque con tendencias numéricas: es preciso ser claros: ODYSSEY-HCM no ha logrado demostrar un beneficio clínicamente relevante ni estadísticamente significativo en la capacidad de ejercicio o en la calidad de vida de los pacientes con MCHno. No obstante, los valores de p=0,07 en pVO2 y p=0,06 en KCCQ-CSS sugieren una cierta señal favorable que no llegó a cruzar el umbral de significación. A diferencia de la MCH obstructiva, donde abolir el gradiente dinámico produce una ganancia mecánica inmediata, en la MCHno la limitación al esfuerzo responde a un entramado más complejo de fibrosis fija y alteración microvascular donde la respuesta al fármaco es mucho más heterogénea.
- La disociación entre biomarcadores y capacidad funcional: probablemente, uno de los hallazgos más interesantes del estudio sea la marcada reducción de NT-proBNP observada con mavacamten. Este resultado demuestra que el fármaco modifica de forma importante determinados parámetros fisiopatológicos asociados al fenotipo de la MCH. Sin embargo, la ausencia de una mejoría paralela en pVO₂, KCCQ-CSS o clase funcional NYHA recuerda que los biomarcadores no son necesariamente sustitutos válidos de los resultados clínicos.
- Un balance beneficio-riesgo que requiere cautela: hasta un 21,5% de los pacientes en el brazo de mavacamten sufrieron caídas de la FEVI <50%, requiriendo interrupciones del tratamiento en más de una cuarta parte de la cohorte. En un ventrículo sin obstrucción que liberar, la titulación de un inotrópico negativo conlleva un riesgo apreciable de deprimir la función sistólica sin ofrecer a cambio el beneficio compensatorio de eliminar un gradiente dinámico.
En conclusión, ODYSSEY-HCM no demuestra un beneficio funcional significativo de mavacamten en la MCH no obstructiva sintomática y, por el momento, sus resultados no respaldan su uso rutinario en este contexto. La marcada respuesta observada en los biomarcadores, sin una traducción clara en capacidad funcional o estado de salud, plantea nuevas preguntas sobre qué pacientes podrían beneficiarse realmente de la inhibición de la miosina. El reto futuro será identificar estos subgrupos y definir el fenotipo y el momento de la enfermedad en los que esta estrategia pueda ofrecer un beneficio clínicamente relevante.
Referencia
Mavacamten in symptomatic nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy
- Milind Y. Desai, Anjali T. Owens, Theodore Abraham, Iacopo Olivotto, Pablo Garcia-Pavia, Renato D. Lopes, Perry Elliott, Fabio Fernandes, Nicolas Verheyen, Lars Maier, Benjamin Meder, Olga Azevedo, Hiroaki Kitaoka, Kathy Wolski, Qiuqing Wang, Wael Jaber, Lisa Mitchell, Jonathan Myers, Thomas Rano, Zhiqun Gong, Yue Zhong, Suzanne Carter-Bonanza, Victoria Florea, Ron Aronson, Steven E. Nissen; for the ODYSSEY-HCM Investigators.
- N Engl J Med. 2025; 393(10): 961-972.
