La finerenona, un antagonista no esteroideo del receptor mineralocorticoide (ARMns), ha demostrado mejorar los resultados cardiovasculares y renales en el síndrome cardio-renal-metabólico (CAREME), tanto en la enfermedad renal crónica asociada a diabetes tipo 2 (ensayos FIDELIO-DKD y FIGARO-DKD) como en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección levemente reducida o conservada (ensayo FINEARTS-HF). Sin embargo, su efecto específico sobre la muerte súbita, causa principal de mortalidad cardiovascular en esta población y con frecuencia eclipsada por la insuficiencia cardiaca o el infarto, no se había caracterizado de forma específica.
FINE-HEART es un análisis agrupado, preespecificado y prospectivo, de los tres citados ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Constituye un análisis preespecificado adicional centrado específicamente en la muerte súbita (MS) como variable de interés, con dos objetivos: identificar predictores independientes de MS en la cohorte agrupada, y cuantificar el efecto de la finerenona sobre este desenlace.
De los 18.991 participantes (mediana de seguimiento de 2,9 años), se registraron 418 muertes súbitas (2,2%; 0,77 por 100 pacientes-año). La incidencia fue tres veces mayor en la población de FINEARTS-HF que en la de los ensayos realizados sobre eventos renales (1,5 frente a 0,5 por 100 pacientes-año), reflejando el mayor riesgo arrítmico basal de los pacientes con insuficiencia cardiaca. Los predictores independientes de MS fueron la edad avanzada, el antecedente de insuficiencia cardiaca, la fibrilación auricular, el infarto de miocardio previo, un cociente albúmina/creatinina en orina más elevado y una presión arterial sistólica basal más baja.
La aleatorización a finerenona se asoció a una reducción significativa del riesgo de MS (hazard ratio [HR] 0,81; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,67-0,98; p=0,034), consistente entre los distintos subgrupos.
Este hallazgo se suma a los resultados ya conocidos del análisis global del ensayo FINE-HEART, en el que la finerenona redujo la mortalidad por cualquier causa (HR 0,91; IC 95%: 0,84-0,99; p=0,027), las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (HR 0,83; IC 95%: 0,75-0,92; p<0,001) y el compuesto renal (HR 0,80; IC 95%: 0,72-0,90; p<0,001), sin alcanzar significación estadística de forma aislada para la muerte cardiovascular (HR 0,89; IC 95%: 0,78-1,01; p=0,076).
Comentario
La muerte súbita continúa siendo uno de los mayores quebraderos de cabeza en cardiología: fuera del contexto de la cardiopatía isquémica y de la disfunción del ventrículo izquierdo (especialmente grave), disponemos de pocas herramientas farmacológicas dirigidas específicamente a mitigar el riesgo arrítmico, más allá de los betabloqueantes, los IECA/ARA-II/ARNI y, en casos seleccionados, el desfibrilador automático implantable (DAI). En este contexto, el análisis FINE-HEART sobre muerte súbita aporta información relevante y, sobre todo, aplicable en el día a día a nuestros pacientes.
El bloqueo del receptor mineralocorticoide se ha asociado clásicamente a menor fibrosis miocárdica, mejor remodelado ventricular y efectos favorables sobre el manejo del potasio y el tono autonómico¹. Estos mecanismos constituyen sustratos reconocidos de arritmia ventricular, y ya se había sugerido un beneficio antiarrítmico de los ARM clásicos (espironolactona y eplerenona) en ensayos previos como EMPHASIS-HF o el análisis post hoc del EPHESUS², aunque nunca se había cuantificado de forma específica y preespecificada con un ARMns como la finerenona en una población tan amplia y heterogénea como la del espectro CAREME.
Desde el punto de vista metodológico, el estudio presenta varias fortalezas: se trata de un análisis a nivel de paciente individual y preespecificado, con casi 19.000 participantes procedentes de tres ensayos aleatorizados de calidad (FIDELIO-DKD³, FIGARO-DKD⁴ y FINEARTS-HF. La consistencia del efecto, tanto entre los tres ensayos originales como entre subgrupos definidos por el número de condiciones CAREME presentes al inicio, refuerza la solidez de los hallazgos.
No obstante, conviene matizar el mensaje. Se trata de un análisis secundario dentro de un estudio cuyo objetivo primario global (la muerte cardiovascular) no alcanzó significación estadística (HR 0,89; IC 95%: 0,78-1,01; p=0,076). Que el componente de MS sí resulte estadísticamente significativo (HR 0,81; p=0,034) es coherente y probablemente muy atractivo, pero, al no ser el desenlace primario preespecificado del estudio original, este resultado debe interpretarse como un generador de hipótesis y no como una demostración definitiva de un efecto antiarrítmico independiente de la finerenona. Como siempre, sería deseable una confirmación prospectiva dirigida específicamente a este objetivo en un ensayo clínico aleatorizado posterior.
Otro aspecto por considerar es la heterogeneidad de las poblaciones incluidas: los tres ensayos tenían diseños y criterios de elegibilidad distintos (enfermedad renal crónica con diabetes tipo 2 en dos de ellos, insuficiencia cardiaca con FEVI ≥40% en el tercero), y se excluyeron tanto los estadios más iniciales como los más avanzados del síndrome CAREME. Esto limita la extrapolación directa de los resultados a todo el espectro de pacientes que vemos en la práctica clínica real, incluyendo, por ejemplo, a los pacientes con insuficiencia cardiaca y FEVI reducida, población en la que la muerte súbita tiene, si cabe, una relevancia clínica todavía mayor y en la que la finerenona no ha sido evaluada.
Con todo, el mensaje es atractivo: la finerenona ya se prescribe de forma amplia en la enfermedad renal crónica asociada a diabetes tipo 2 y en la insuficiencia cardiaca con FEVI levemente reducida o conservada por sus beneficios cardiorrenales bien establecidos. Si estos hallazgos se confirman, el fármaco podría aportar un beneficio adicional sobre el riesgo arrítmico sin necesidad de añadir una nueva molécula al tratamiento de un paciente que, con frecuencia, ya acumula una carga de polifarmacia considerable. Para el cardiólogo clínico, este análisis no cambia hoy la indicación de la finerenona, pero sí añade un argumento adicional a favor de no demorar su inicio en los pacientes con síndrome CAREME que cumplen criterios para recibirla, especialmente en aquellos con mayor carga de comorbilidad y, por tanto, mayor riesgo arrítmico basal (edad avanzada, fibrilación auricular, infarto previo o insuficiencia cardiaca establecida).
Quedan abiertas ciertas cuestiones: si el beneficio se extiende a pacientes con FEVI reducida, si existe una relación dosis-respuesta, si el efecto se explica principalmente por la reducción de arritmias ventriculares malignas o también por la prevención de otras causas de muerte súbita no arrítmica (por ejemplo, tromboembólica), y si un enfoque combinado con otros fármacos con potencial antiarrítmico (como los iSGLT2), podría ofrecer un beneficio adicional. Todo ello sitúa a la MS como un nuevo posible objetivo en los próximos ensayos con ARMns, más allá de los objetivos cardiorrenales clásicos.
Referencia
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