La selección del régimen antitrombótico óptimo en pacientes con fibrilación auricular (FA) y síndrome coronario agudo (SCA) sigue suponiendo un reto clínico. Estudios previos establecieron que la doble terapia antitrombótica (DTA) con anticoagulantes orales directos (ACOD) más un inhibidor P2Y12, reduce el riesgo de sangrado frente a la triple terapia antitrombótica (TTA) con antagonistas de la vitamina K. Sin embargo, metaanálisis posteriores han sugerido el incremento del riesgo de eventos isquémicos con la DTA, particularmente en el primer mes de tratamiento. El clopidogrel ha sido el inhibidor de P2Y12 predominante utilizado a lo largo de estos estudios, a pesar del riesgo de alta reactividad plaquetaria en tratamiento cuando se utiliza este fármaco.
El ensayo aleatorizado y abierto EPIDAURUS evaluó en pacientes con FA y SCA la eficacia y seguridad de un régimen de 1 mes de ACOD más un inhibidor potente de P2Y12 (prasugrel o ticagrelor) en comparación con ACOD más clopidogrel y aspirina intrahospitalaria.
Los resultados primarios del ensayo fueron un criterio de valoración de eficacia, eventos isquémicos recurrentes y criterios de valoración de seguridad, incluyendo la muerte y el sangrado mayor, los cuales fueron evaluados 6 semanas después de la aleatorización utilizando análisis separados de proporción de victorias-derrotas (win-loss ratio).
El estudio fue terminado prematuramente tras la inscripción de 602 pacientes (154 mujeres) de los 1.474 pacientes esperados, debido a preocupaciones de seguridad planteadas por el Comité de Monitorización de Datos y Seguridad. Los análisis exploratorios de los criterios de valoración secundarios de seguridad, incluyendo el sangrado de tipo ≥2 y ≥3 según la escala del Bleeding Academic Research Consortium (BARC), revelaron que, en comparación con clopidogrel y aspirina intrahospitalaria, el tratamiento con un inhibidor potente de P2Y12 se asoció con tasas de sangrado más altas sin una clara reducción en el riesgo de complicaciones isquémicas. Estos hallazgos no respaldan el uso rutinario de inhibidores potentes de P2Y12 en combinación con ACOD en esta población de pacientes. Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04981041.
Comentario
El ensayo EPIDAURUS es el primer estudio aleatorizado diseñado específicamente para evaluar si una estrategia rutinaria de inhibición plaquetaria intensificada (con prasugrel o ticagrelor) combinada con ACOD durante el primer mes podría reducir el riesgo isquémico residual tras un SCA en pacientes con FA sin aumentar el riesgo hemorrágico, frente a las indicaciones actuales de las guías de TTA durante la primera semana con clopidogrel como inhibidor de P2Y12 y posterior desescalada a DTA con retirada de aspirina1.
La evidencia previa en pacientes con SCA y FA se obtiene a partir de estudios que se diseñaron para comparar la DTA con ACOD frente a TTA con antagonistas de la vitamina K2-6. De 10.969 pacientes incluidos en estos cinco estudios, solo unos 320 pacientes fueron tratados con un inhibidor de P2Y12 potente añadido a un ACOD tras intervencionismo coronario por SCA7.
La detención prematura del estudio (tras reclutar solo a 602 de los 1.474 pacientes previstos) por recomendación del comité independiente de seguridad (DSMB) debido a un aumento de los sangrados sin una contrapartida de beneficio isquémico, subraya el delicado equilibrio fisiopatológico en esta cohorte de pacientes. El ensayo utilizó un análisis jerárquico de proporción de victorias y derrotas (win-loss ratio) para sus objetivos primarios, no logrando demostrar superioridad en eficacia ni no-inferioridad en seguridad. De hecho, los eventos isquémicos aumentaron numéricamente a los 6 meses (no estadísticamente significativo) en el grupo de intervención. Como apuntan los autores, el sangrado posintervencionismo puede desencadenar por sí mismo respuestas protrombóticas y llevar a la interrupción de las terapias, lo que paradójicamente podría aumentar el riesgo isquémico.
En cuanto a hallazgos secundarios, se observó inesperadamente una mayor tasa de ictus isquémicos en el grupo de intervención tanto a las 6 semanas como a los 6 meses, no estando ninguno de ellos precedido por una complicación hemorrágica. Otro hallazgo que debe interpretarse con cautela, pero que llama la atención, es que en los análisis de subgrupos preespecificados se observó una interacción nominalmente significativa según el sexo: de las 87 mujeres tratadas con inhibidores potentes de P2Y12 no se registró ningún evento isquémico, mientras que sí hubo 6 eventos entre las tratadas con clopidogrel. No obstante, debido a la terminación precoz del ensayo y al bajo número de mujeres incluidas (26% de la muestra), este dato es meramente generador de hipótesis. Asimismo, este análisis de subgrupos evidenció mayores tasas de sangrado en pacientes que estaban previamente con un inhibidor de P2Y12 y que se les cambió a prasugrel o ticagrelor.
En cuanto a limitaciones del estudio, cabe destacar la infrarrepresentación de pacientes menores de 65 años, en los que el riesgo hemorrágico es significativamente menor; así como de mujeres y pacientes con SCA con elevación del ST. Estos representan grupos en los que el mayor poder antitrombótico de un inhibidor potente de P2Y12 pudiera aportar mayor beneficio. Además, es importante señalar que a todos los pacientes se le administró dosis de carga de aspirina periprocedimiento, por lo que no se puede excluir que una eventual aleatorización antes de administrar la dosis de carga pudiera reducir el número de eventos hemorrágicos en el grupo de intervención.
A la espera de nuevos ensayos en curso como el ADONIS-PCI8 (NCT04695106), que evalúa dabigatrán sumado a ticagrelor 90 mg el primer mes y 60 mg hasta completar el año, el EPIDAURUS nos deja un mensaje claro: la estrategia del "más es mejor" no funciona de forma rutinaria en pacientes con SCA y FA. Estos resultados refuerzan las indicaciones de las guías con el clopidogrel como el inhibidor de P2Y12 de elección para la inmensa mayoría de pacientes con FA y SCA que precisan anticoagulación oral. Tendremos que esperar a futuros estudios para esclarecer el posible efecto beneficioso de los inhibidores de P2Y12 potentes en pacientes seleccionados de alto riesgo isquémico y bajo riesgo hemorrágico.
Referencia
- K.D. Rizas, K. Mourouzis, D. Rath, C.B. Oliviers, L.E. Villegas Sierra, T. Korovesis, A. Polzin, A. Al Tawil, R. Wakili, L. von Stuelpnagel, K. Mayer, M. Janisch, T. Ulrich, S. Lang, S.K.G. Maier, F. Brattinger, L. Bott-Flügel, H. Bogossian, K. Iliodromitis, L. Freyer, J. Steffen, K. Stark, E. Eiffener, L.E. Sams, T. Petzold, A. Linke, F.M. Heidrich, S. Sossala, S. Zako, N. Dagkonakis, A. Schäfer, F. Edelmann, D.M. Leistner, M. Maslarska, F. Knebel, G. Nickenig, B. Luani, T. Rassaf, H. Ince, I. Akin, M.T. Maeder, M. Gawaz, H.J. Feistritzer, N. Frey, S. Kääb, R. Sahin, M. Pauschinger, T. Stiermaier, I. Eitel, M. Kollum, J.S. Wolter, M. Schreinlechner, A. Bauer, C. Stellbrink, U. Landmesser, P. Kirchhof, D. Sibbing, H. Thiele, A. Kastrati, U. Mansmann, y S. Massberg.
- Nat Med, 2026; published online August 29. Doi: 10.1038/s41591-026-04629-7.
Bibliografía
- Byrne, R. A. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur. Heart J. 44, 3720–3826 (2023).
- Vranckx, P. et al. Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet 394,1335–1343 https://doi.org/10.1016/s0140-6736(19)31872-0 (2019).
- Lopes, R. D. et al. Antithrombotic therapy and outcomes of patients with atrial fibrillation following primary percutaneous coronary intervention: results from the APEX-AMI trial. Eur. Heart J. 30, 2019–2028 (2009).
- Cannon, C. P. et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 377, 1513–1524 (2017).
- Gibson, C. M. et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N. Engl. J. Med. 375, 2423–2434 (2016).
- Lopes, R. D. et al. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 380,1509–1524 (2019).
- Sibbing, D., Massberg, S. & Rizas, K. D. Spoiled for choice: P2Y12 receptor inhibition in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc. Interv. 17,1371–1373 (2024).
- Greco, A., Laudani, C., Rochira, C. & Capodanno, D. Antithrombotic management in AF patients following percutaneous coronary intervention: a European perspective. Interv. Cardiol. 18, e05 (2023).
