Aficamten es un inhibidor selectivo de la miosina cardiaca de segunda generación desarrollado para modular la contracción miocárdica a nivel sarcomérico, reduciendo el exceso de acoplamiento entre la actina y la miosina subyacente a la miocardiopatía hipertrófica (MCH).
El estudio FOREST-HCM es un ensayo de extensión en abierto diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo de aficamten en pacientes adultos con MCH obstructiva (MCHO) sintomática procedentes de los ensayos pivotales (SEQUOIA-HC, REDWOOD-HCM o MAPLE-HCM).
En este análisis se incluyeron 296 pacientes (edad media 61 ± 12,3 años; 44,3% mujeres), acumulando un tiempo total de exposición de 352 pacientes-año y una mediana de seguimiento de 51,6 semanas (completando hasta 168 semanas en los participantes más antiguos). Un rasgo clave en el diseño del estudio es que la pauta de titulación de dosis (5, 10, 15 o 20 mg/día) no respondió a un algoritmo rígido, sino que integró la valoración ecocardiográfica realizada in situ con la evaluación y el juicio clínico del médico tratante, aproximando el protocolo de forma fiel a la práctica asistencial real.
Puntos clave:
- Respuesta hemodinámica y sintomática: aficamten logró una reducción drástica del gradiente provocado en el tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI), disminuyendo en 56 ± 43 mmHg a las 12 semanas y en 62 ± 33 mmHg a las 96 semanas (p<0,0001), con caídas mínimas e insignificantes de la FEVI (−3% a las 12 semanas y −5% a las 96 semanas). A las 96 semanas, el 93% de los pacientes mejoraron al menos un nivel en la clase funcional de la NYHA (estando el 72,7% asintomáticos en clase I) y la puntuación de calidad de vida KCCQ-CSS aumentó en 16,4 puntos.
- Impacto sobre la necesidad de terapias de reducción septal: del 34,1% de los pacientes que cumplían criterios de guía para terapia de reducción septal (TRS) al inicio del estudio, únicamente el 1% mantenía la indicación a las 12 semanas, y ninguno de ellos la mantuvo a las 96 semanas.
- Perfil de seguridad: no se produjo ningún fallecimiento ni episodios de FEVI <40%. Las caídas de FEVI <50% se observaron únicamente en un 3,4% de los pacientes (tasa ajustada de 2,9 por 100 pacientes-año), todos ellos asintomáticos o con síntomas leves. Estos eventos se resolvieron mediante una reducción de dosis sin necesidad de suspender el tratamiento. La incidencia de fibrilación auricular de novo fue muy baja (2,0 por 100 pacientes-año).
Comentario
La llegada de los inhibidores de la miosina ha cambiado las reglas del juego en la MCH obstructiva. Sin embargo, superada la sorpresa inicial de su eficacia a corto plazo, la verdadera pregunta que nos hacíamos en la consulta era: ¿es seguro mantener a un paciente con un inotrópico negativo potente durante años? ¿Qué ocurre si la función sistólica cae de forma inadvertida?
Los resultados de extensión del FOREST-HCM responden a estas dudas con datos sólidos y, sobre todo, aportan una tranquilidad enorme de cara al manejo asistencial diario.
El aspecto más interesante del estudio no es solo que la abolición del gradiente y el alivio sintomático se mantengan a largo plazo (lo cual evita miectomías y ablaciones septales en prácticamente la totalidad de los casos), sino las ventajas farmacocinéticas y de manejo práctico que aficamten ofrece frente a mavacamten:
- Una vida media corta que aporta flexibilidad: aficamten presenta una semivida de solo 3,4 días, lo que permite alcanzar el estado de equilibrio en unas dos semanas. En la práctica, esto se traduce en una titulación de dosis mucho más ágil en la consulta y, en caso de que la FEVI descienda por debajo del 50%, en una rápida reversibilidad de la función ventricular.
- Sin necesidad de detener el tratamiento: ante caídas leves de la FEVI (rango 40-49%), el protocolo del FOREST-HCM permitió simplemente bajar un escalón de dosis sin necesidad de "echar el freno de mano" e interrumpir el fármaco. En todos los casos, la función ventricular se recuperó sin asociarse a cuadros de insuficiencia cardiaca.
- Ausencia de interacciones complejas con el citocromo P450: aficamten no presenta interacciones metabólicas clínicamente relevantes con las vías del CYP450. Este punto es crítico en pacientes polimedicados o con arritmias que precisan fármacos concomitantes, evitando la rigidez de las contraindicaciones que presenta mavacamten por su dependencia de las vías CYP2C19 y CYP3A4.
- Trasladable a la vida real: la titulación del estudio no dependió de un laboratorio centralizado estricto, sino de la ecocardiografía local y del criterio del cardiólogo. Esto confirma que los excelentes resultados de seguridad no son consecuencia de un ensayo clínico hipercontrolado, sino algo aplicable en la actividad asistencial habitual.
En definitiva, FOREST-HCM afianza a aficamten como una terapia con potencial modificador de la enfermedad de primer nivel para la MCH obstructiva, combinando una eficacia hemodinámica profunda con un perfil farmacocinético favorable que simplifica enormemente la labor del clínico.
Referencia
Aficamten in symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy: the FOREST-HCM long-term study
- Albree Tower-Rader, Ahmad Masri, Michael E. Nassif, Theodore P. Abraham, Roberto Barriales-Villa, Lubna Choudhury, Robert M. Cooper, Perry M. Elliott, Martin S. Maron, Iacopo Olivotto, Artur Oreziak, Anjali Tiku Owens, Scott D. Solomon, Stephen B. Heitner, Daniel L. Jacoby, Stuart Kupfer, Xueli Liu, Fady I. Malik, Chiara Melloni, Tyrell J. Simkins, Jenny Wei, Sara Saberi
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