En este estudio se evaluó la estructura, localización y propiedades biomecánicas del colágeno miocárdico tisular en 40 pacientes con estenosis aórtica grave, fracción de eyección conservada y síntomas de insuficiencia cardiaca programados para cirugía.
En estos pacientes se obtuvieron dos biopsias de la pared libre del ventrículo izquierdo en las que se estudiaron la fracción del volumen de colágeno (con rojo de picrosirio), su rigidez (con el módulo elástico de Young medido con microscopia de fuerza atómica) y su estructura (analizada con microscopia confocal).
En comparación con sujetos control, los pacientes con estenosis aórtica tenían un aumento de la fracción de volumen del colágeno tanto en el espacio pericelular (región misial) como en los espacios intersticiales y perivasculares (región no misial), con un aumento más marcado del colágeno intersticial y perivascular. Además, se comprobó un aumento de la cantidad relativa de colágeno tipo I y su rigidez en estas regiones de colágeno intersticial y perivascular. La relación E/e’ del estudio de función diastólica se correlacionó con la fracción de colágeno intersticial y perivascular, por lo que los datos sugieren que los cambios en las características del colágeno tisular pueden contribuir a la disfunción diastólica en estos pacientes.
Para saber más
Los datos completos del estudio están disponibles en Revista Española de Cardiología siguiendo el enlace Papel del colágeno miocárdico en la estenosis aórtica grave con fracción de eyección conservada y síntomas de insuficiencia cardiaca.
Encuentro con los autores
Dr. Ramón Querejeta Iraola (en representación de todo el grupo de trabajo).
REC ¿Cómo se les ocurrió la idea de este trabajo de investigación?
Desde el año 2000 hemos venido estudiando la matriz extracelular del miocardio ventricular izquierdo. Inicialmente lo hicimos mediante biopsia endomiocárdica en pacientes hipertensos. Pudimos observar que, al igual que en los animales de experimentación, también en el ser humano la hipertensión arterial se asocia con un mayor grado de fibrosis miocárdica en comparación con controles sanos. Comprobamos también que la fibrosis pude regresar con unos fármacos antihipertensivos y no con otros y que es posible monitorizar este proceso analizando los niveles sanguíneos de péptidos relacionados con los procesos de síntesis y de degradación del colágeno. Pudimos demostrar que los pacientes con cardiopatía hipertensiva en estadio C presentan mayor grado de fibrosis que los que se encuentran aún en estadio B.
Más tarde observamos que las propiedades diastólicas del ventrículo izquierdo “hipertensivo” no se relacionan solamente con la cantidad sino también con la cualidad del colágeno, en particular su localización misial frente a no misial y, además, con el grado de cross-linking o entrecruzamiento, proceso este en el que resulta clave el nivel de expresión de un enzima, la lisil-oxidasa. Esto nos animó a estudiar estos procesos en un modelo de sobrecarga pura de presión en una entidad de creciente relevancia clínica: la estenosis aórtica degenerativa del anciano.
REC ¿Cuál es el principal resultado?
Es la primera vez que se ha estudiado mediante microscopía de fuerza atómica (MFA) la elasticidad, en términos de módulo de Young, del colágeno miocárdico en pacientes con estenosis aórtica y la primera vez también que se muestra que el colágeno no misial es mucho más resistente a la deformación que el misial y que ello tiene que ver con una mayor proporción de colágeno tipo I a nivel no misial. Es precisamente la parte no misial del colágeno la que más aumenta en el intersticio miocárdico en la estenosis aórtica en comparación con los controles sanos y es también la que se asocia de forma positiva con el E/e’ mitral.
REC ¿Cuál sería la principal repercusión clínica?
Un efecto antifibrótico miocárdico inespecífico ya ha sido demostrado con un buen número de fármacos que actúan bloqueando algún nodo del eje renina-angiotensina-aldosterona. Pero nosotros sugerimos que la disfunción diastólica del VI en la estenosis aórtica tiene su base en el colágeno no misial, reparativo, y no en el misial, difuso y reactivo. Y ello asociado, a su vez, a una mayor proporción de colágeno tipo I respecto del colágeno tipo III en el compartimento no misial. Por tanto, el colágeno tipo I y el compartimento no misial aparecen como la verdadera diana terapéutica para mejorar la función diastólica del VI y, como consecuencia, la clase funcional de estos pacientes, No sería el caso para el colágeno difuso, reactivo, misial.
REC ¿Qué fue lo más difícil del estudio?
Lo más complicado fue coordinar a cardiólogos clínicos, ecocardiografistas, hemodinamistas, cirujanos, biólogos e ingenieros, ilusionarlos e integrarlos en un proyecto común.
REC ¿Hubo algún resultado inesperado?
Sí, aunque no forma parte estrictamente del trabajo publicado. Se trata de la sorprendente independencia entre la cantidad de fibrosis depositada y la poscarga global del VI (válvula + impedancia aórtica). Ciertamente no lo esperábamos. Parecería que factores neurohumorales son los responsables principales de la fibrosis, en términos cuantitativos, en este modelo humano de sobrecarga pura de presión. Lo estamos estudiando.
REC Una vez acabado, ¿le hubiera gustado hacer algo de forma diferente?
Hubiéramos querido realizar MFA a más pacientes, aunque lo sofisticado de la tecnología no nos permitió hacerlo. En segundo lugar, hubiéramos querido distinguir el colágeno entrecruzado del soluble, pero no dispusimos de suficiente material histológico. Por último, ha quedado pendiente, siempre queda…, analizar la importancia relativa del colágeno miocárdico respecto de las isoformas y el grado de fosforilación de la titina, que es la principal responsable de la rigidez intrínseca del cardiomiocito.
REC ¿Cuál sería el siguiente trabajo que le gustaría hacer tras haber visto los resultados?
Nos interesa estudiar la relación entre los parámetros de sobrecarga de presión, tanto los relativos a la severidad de la estenosis aórtica como a la poscarga global con el grado de fibrosis tanto desde el punto de vista cuantitativo como cualitativo, como su localización (septo o pared libre) y su relación con el grado de hipertrofia VI. Nos interesa analizar la influencia de ciertos factores neurohumorales. Nos interesa averiguar cómo se comportan los péptidos circulantes relacionados con el turn-over del colágeno. ¿Lo harán de forma similar a como lo hacen en la cardiopatía hipertensiva?
REC Recomiéndenos algún trabajo científico reciente que os haya parecido interesante.
Dado nuestro interés en profundizar en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, destacaría el trabajo firmado por Thomas M. Stokke y publicado en JACC y titulado "Geometry as a Confounder When Assessing Ventricular Systolic Function. Comparison Between Ejection Fraction and Strain", interesante aproximación matemática a la influencia relativa sobre la fracción de eyección del strain longitudinal y circunferencial, el tamaño del ventrículo izquierdo y el grado de hipertrofia. Y en otro orden de cosas, el trabajo publicado por Joseph A. Hill en Cardiovascular Research 2017 y titulado "Fundamental Cardiovascular Research: Returns on Societal Investment", en el que, como indica el autor: «… this report analyzes the challenges and opportunities we face in continuing the battle against cardiovascular disease and highlights the return on societal investment afforded by fundamental cardiovascular research».
REC Finalmente... ¿qué nos recomienda para desconectar y relajarnos?
Complacer sanamente a los sentidos. ¿Qué tal una caminata, especialmente otoñal, de 3-4 horas por una ruta boscosa del Pirineo oscense escuchando a Mahler? Después hay que buscar un buen lugar en el que sirvan buena comida local con un buen Somontano.
Referencia
- Echegaray K, Andreu I, Lazkano A, Villanueva I, Sáenz A, Elizalde MR, Echeverría T, López B, Garro A, González A, Zubillaga E, Solla I1, Sanz I, González J, Elósegui-Artola A, Roca-Cusachs P, Díez J, Ravassa S, Querejeta R.
- Rev Esp Cardiol. 2017;70:832-40.
Lectura recomendada
- Stokke TM et al.
- J Am Coll Cardiol. 2017 Aug 22;70(8):942-954.
(El acceso a la versión completa del artículo es gratuito).
- Hill et al.
- Circ Res. 2017 Jul 21;121(3):e2-e8.
(El acceso a la versión completa del artículo es gratuito).
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