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Eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda

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Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Además, dapagliflozina ha demostrado reducir el riesgo de muerte cardiovascular y empeoramiento de la IC en pacientes estables con IC y función sistólica reducida (ICFSr). Sin embargo, no existían datos hasta ahora de la seguridad o el potencial beneficio de los iSGLT2 en la IC aguda. 

El EMPA-RESPONSE-AHF es un estudio piloto, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, realizado en cinco centros de los Países Bajos. En él, 80 pacientes con IC aguda fueron aleatorizados en las primeras 24 horas de la hospitalización a recibir empagliflozina 10 mg o placebo durante 30 días. El objetivo primario fue evaluar los cambios desde la inclusión de los pacientes hasta el cuarto día en: 1) escala de disnea VAS; 2) respuesta diurética a la furosemida; 3) duración de la estancia hospitalaria; y 4) cambio porcentual de NT-proBNP. De forma secundaria y exploratoria se evaluaron las diferencias entre los dos brazos de tratamiento en eventos clínicos (empeoramiento de la IC que precisara diurético intravenoso o ventilación mecánica, hospitalización por IC o muerte por todas las causas) y eventos adversos de seguridad, hasta los 60 días de seguimiento.

La edad media de los pacientes fue de 76 años, 47% tenían IC de nueva aparición y la fracción de eyección media fue del 36%. Es de destacar que únicamente un tercio de los pacientes tenían DM2. A los 4 días de tratamiento no hubo diferencias significativas entre los pacientes tratados con empagliflozina y placebo en la escala de disnea (1264 ± 1211 mm x h frente a 1650 ± 1240 mm x h; p = 0,18, respectivamente); en la respuesta diurética a furosemida (−0,35 ± 0,44 kg/40 mg furosemida frente a −0,12 ± 1,52 kg/40 mg furosemida; p = 0,37, respectivamente); en la duración de la hospitalización (8 [6-10] días frente a 8 [6-9] días; p = 0,58, respectivamente), ni en el cambio porcentual de NT-proBNP (−46 ± 31% frente a −42 ± 31%; p = 0,58). La incidencia de eventos clínicos a 60 días se redujo de forma significativa con empagliflozina frente a placebo (4 frente a 13 eventos; p = 0,014). Se registraron 8 eventos adversos serios en el grupo de empagliflozina por 11 en el grupo de placebo (p = 0,54), sin  diferencias significativas en la incidencia de eventos renales o genitourinarios entre ambos grupos. 

En conclusión, en pacientes con IC aguda, el tratamiento con empagliflozina no tuvo un efecto significativo en la escala de disnea, en la respuesta diurética, en NT-proBNP o en la estancia hospitalaria a corto plazo, pero su administración fue segura y redujo la incidencia de empeoramiento/hospitalización por IC o muerte a los 60 días (ClinicalTrials.gov, NCT03200860).

.@SantasEnrique: “En pacientes con IC aguda, empagliflozina no redujo incidencia de mejoría en escala visual de disnea, en respuesta a furosemida, en duración de estancia hospitalaria o en cambio porcentual de NT-proBNP con respecto a placebo” #BlogSEC Tuitéalo

Comentario

Los iSGLT2 han demostrado en varios ensayos clínicos reducir de forma consistente y significativa la hospitalización por IC en pacientes con DM2. En el año 2019 se publicó el estudio DAPA-HF, en el que dapaglifozina redujo de forma significativa y clínicamente relevante la incidencia de empeoramiento de IC o muerte cardiovascular en pacientes estables con ICFSr, tanto en pacientes con DM2 como en no diabéticos. Estos resultados han posicionado a dapaglifozina como el potencial cuarto pilar del tratamiento farmacológico de la ICFSr. Diversos ensayos clínicos están actualmente en marcha evaluando tanto a la dapaglifozina como a otros iSGLT2 en otros contextos de IC. Sin embargo, existe cierta controversia sobre la seguridad de estos fármacos en la IC aguda y no disponíamos de evidencia científica al respecto. 

El EMPA-RESPONSE-AHF es un estudio piloto con un reducido tamaño muestral (80 pacientes), y por tanto sus resultados y conclusiones han de ser evaluados con cautela. Los pacientes fueron incluidos en cinco centros de los Países Bajos, aunque el 68% de los mismos fueron incluidos en el Centro Médico Universitario de Groningen. Es de destacar que 2/3 partes de los pacientes incluidos en el estudio no eran diabéticos, y que un filtrado glomerular estimado < 30 ml/min/1,73 m2  era criterio de exclusión en el estudio. Todos los pacientes tenían que recibir diurético de asa intravenoso en la visita de selección y el 100% recibían diurético de asa al iniciar empagliflozina o placebo, aunque en el manuscrito no se especifica el esquema de dosificación de diuréticos durante la hospitalización, el cual no estaba prefijado. El estudio fue iniciativa de los investigadores y fue financiado por Boehringer Ingelheim. 

.@SantasEnrique: “EMPA-RESPONSE-AHF es un estudio piloto, cuyos resultados han de interpretarse con cautela, pero que nos aporta evidencia científica acerca de la seguridad del uso de empagliflozina en pacientes con IC aguda” #BlogSEC Tuitéalo

Con respecto a los resultados, es de destacar que de nuevo no se han observado con el iSGLT2 diferencias significativas en la reducción de NT-proBNP con respecto a placebo, lo cual ya se observó con dapaglifozina en el estudio DEFINE-HF. No se observaron diferencias significativas además en la estancia hospitalaria, la escala visual de disnea o la respuesta diurética a la furosemida hasta el cuarto día. Pese a estos resultados neutros hay dos aspectos de este ensayo clínico que son muy destacables:

  1. La utilización de empagliflozina en el contexto de IC aguda fue segura. No hubo mayor hipotensión ni una mayor incidencia de empeoramiento de la función renal o fallo renal agudo pese a su uso concomitante con dosis elevadas de diuréticos (dosis acumulada de furosemida en el cuarto día de hospitalización de 320 mg en el grupo de empagliflozina y de 300 mg en el grupo de placebo). Estos datos nos aportan evidencia científica que apoya la no retirada del iSGLT2 en aquellos pacientes que ya lo estén recibiendo y sean hospitalizados por IC, siempre que la situación hemodinámica del paciente sea estable. 
  2. 2 Pese al pequeño tamaño muestral y que únicamente era un dato exploratorio, hay que destacar que los eventos clínicos a 60 días se redujeron de forma significativa con empagliflozina de un 33% a un 10%, fundamentalmente a expensas de los eventos de descompensación de IC. Estos datos postulan el potencial beneficio de los iSGLT2 en la fase vulnerable de la enfermedad tras una descompensación aguda de IC, lo cual deberá evaluarse en ensayos clínicos adecuadamente diseñados para ello. 

En conclusión, EMPA-RESPONSE-AHF es un estudio piloto, con un reducido tamaño muestral, cuyos resultados han de interpretarse con cautela. Empagliflozina no redujo la mejoría en la escala visual de disnea, la estancia hospitalaria, NT-proBNP o la respuesta diurética a furosemida en mayor grado que placebo. Sin embargo destaca la seguridad del fármaco en la IC aguda, sobre una población en la que solo 1/3 eran diabéticos y muestra interesantes datos de reducción de eventos con empagliflozina en la fase vulnerable tras una hospitalización por IC. Futuros estudios con iSGLT2 deberán confirmar estos hallazgos y evaluar la eficacia y seguridad de estos fármacos en la IC aguda. 

“Empagliflozina redujo de forma significativa la incidencia de eventos clínicos a 60 días, mostrando un potencial beneficio de los iSGLT2 en la fase vulnerable la IC tras una hospitalización”, dice @SantasEnrique #BlogSEC Tuitéalo

Referencia

Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre pilot study on the effect of empaglifozin on clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure (EMPA-RESPONSE-AHF)

  • Damman K, Beusekamp JC, Boorsma EM, Swart HP, Smilde TDJ, Elvan A, van Eck JWM, Heerspink HJL, Voors AA. 
  • European Journal of Heart Failure 2020; doi:10.1002/ejhf.1713.

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