La obesidad incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo conservada (IC-FEc). La tirzepatida es un agonista de acción prolongada de los receptores insulinotrópicos GIP y GLP-1 que ha demostrado su efectividad para perder peso, pero todavía no había datos respecto a su potencial beneficio cardiovascular.

El SUMMIT es un ensayo clínico internacional, doble ciego que incluye 731 pacientes con IC-FEc (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] ≥50% con valores elevados de NT-proBNP, aurícula izquierda dilatada o aumento de presiones de llenado en reposo o durante el ejercicio) e índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m² aleatorizados a recibir tirzepatida en dosis creciente, hasta una dosis máxima de 15 mg a la semana, o placebo, durante al menos un año. Los objetivos primarios fueron un combinado de muerte cardiovascular o empeoramiento de IC y mejoría de calidad de vida evaluada por el cuestionario de Kansas City (KCCQ-CSS).

Finalmente, 364 pacientes recibieron tirzepatida y 367 conformaron el grupo placebo. La mediana de seguimiento fue de 2 años. Las características basales fueron similares entre ambos grupos: edad media de 65,2 años y el 53,8% eran mujeres. El IMC medio era 38,3 y la FEVI del 60,8% con un 72,5% de los pacientes en clase funcional NYHA II, de los cuales casi un 50% había sufrido una descompensación en el año previo y la mayoría tenía un NT-proBNP <200 pg/ml. La puntuación del KCCQ-CSS al inicio del estudio era de 53,5 puntos y la distancia media en el test de la marcha de los 6 minutos era 302,8 metros. Por último, el 48% de los pacientes eran diabéticos y solo el 25% tenía historia de fibrilación auricular (FA).

El evento combinado ocurrió en 36 pacientes (9,9%) del grupo que recibió tirzepatida y en 56 pacientes (15,3%) del grupo placebo (hazard ratio [HR] 0,62; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,41-0,95; p=0,026), sobre todo a expensas del empeoramiento de IC; que tuvo lugar en 29 individuos (8,0%) y en 52 individuos (14,2%), respectivamente (HR 0,54; IC 95%: 0,34-0,85). Además, también mejoró de forma significativa la calidad de vida al año de seguimiento, con un aumento de 19,5±1,2 puntos en el cuestionario KCCQ-CSS comparado con los 12,7±1,3 puntos de los pacientes incluidos en el grupo placebo (diferencia entre grupos 6,9; IC 95%: 3,3-10,6; p<0,001). La tasa de efectos adversos fue baja, la mayoría gastrointestinales, y provocaron el abandono del tratamiento en un total de 23 pacientes (6,3%) en el grupo de tirzepatida.

El análisis por subgrupos objetivó que quienes más se beneficiaron del tratamiento fueron los mayores de 65 años, sin un grado alto de obesidad (IMC <35) y en situación clínica estable (niveles bajos de NT-proBNP y sin descompensación reciente).

El ensayo SUMMIT mostró que el tratamiento con tirzepatida redujo el riesgo de muerte cardiovascular o empeoramiento de IC y mejoró la calidad de vida en pacientes obesos con IC-FEc comparado con placebo.

. @andregg_96: “El estudio SUMMIT ha mostrado que la tirzepatida produce beneficio cardiovascular en los pacientes obesos con IC-FEc, en particular respecto al empeoramiento de la IC, a la vez que muestra una reducción significativa de casi el 14% del peso en el primer año de tratamiento". #BlogSEC @JovenesSec Comparte en

Comentario

El estudio SUMMIT ha mostrado que la tirzepatida produce beneficio cardiovascular en los pacientes obesos con IC-FEc, en particular respecto al empeoramiento de la IC, a la vez que muestra una reducción significativa de casi el 14% del peso en el primer año de tratamiento y de los marcadores inflamatorios (PCR de alta sensibilidad). También mejora la capacidad física de los pacientes con un aumento medio de 26 metros al año en el test de la marcha de los 6 minutos. Son resultados similares a los obtenidos previamente con otro análogo del GLP-1 como la semaglutida¹ en este escenario clínico. Por tanto, los efectos cardiovasculares de la tirzepatida probablemente estén relacionados con su capacidad para reducir la masa grasa, disminuyendo así la respuesta inflamatoria que parece explicar la patogénesis de la IC-FEc.

Independientemente de la pérdida de peso, el agonismo de los receptores GLP-1 puede revertir el efecto proinflamatorio del tejido adiposo. Por otra parte, los receptores GIP son abundantes en los adipocitos epicárdicos, por lo que la tirzepatida al ser un análogo dual puede actuar también por esta vía, suprimiendo la inflamación en tejido cardiaco adyacente. Recientemente, la tirzepatida también ha demostrado que reduce el índice de apnea-hipopnea y la presión arterial sistólica en personas con síndrome de apnea obstructiva del sueño moderada a grave y obesidad². Con perspectiva de futuro, queda por determinar la efectividad de este fármaco en pacientes sin obesidad para poder determinar si tiene un efecto beneficioso independientemente de la pérdida de peso.

Es llamativo que el nivel medio de NT-proBNP de los pacientes incluidos es <200 pg/ml, cuando en los estudios con semaglutida era mayor, alrededor de 400-500 pg/ml. Los autores lo justifican porque es conocido que este biomarcador no está elevado de forma marcada en los pacientes con IC-FEc y obesidad, sin embargo, la correlación inversa entre IMC y niveles de NT-proBNP es débil³. En los estudios con semaglutida en el contexto de la IC-FEc, el uso de este fármaco redujo el NT-proBNP sérico y los participantes con un valor más alto, a pesar de que tuvieron un grado similar de pérdida de peso, experimentaron mayores reducciones de los síntomas relacionados con la IC⁴. Además, en el escenario de la IC con FEVI reducida, niveles más altos de NT-proBNP se relacionan con mayor número de eventos, independientemente de si el paciente es obeso o no⁵.

. @andregg_96: “Los pacientes que reciben tirzepatida tienen una media de reducción relativa de riesgo de empeoramiento de IC del 46% (HR 0,54; IC 95%: 0,34-0,85). En cambio, no se alcanza la significación estadística respecto a la mortalidad cardiovascular". #BlogSEC @JovenesSec Comparte en

Con respecto a otros ensayos clínicos recientes de farmacoterapia en IC-FEc que obtuvieron resultados similares (EMPEROR-PRESERVED⁶, DELIVER⁷ y FINEARTS-HF⁸), los pacientes incluidos en el SUMMIT son más jóvenes, con similar clase funcional, función renal y proporción de diabéticos, aunque menor porcentaje de pacientes con antecedente de FA. De forma inherente al diseño del estudio, los pacientes tienen un valor más alto de FEVI (solo están incluidos pacientes con FEVI ≥50%) y son más obesos. A pesar de estas pequeñas diferencias respecto a las características basales, la tasa de eventos del objetivo primario (muerte de causa cardiovascular o empeoramiento de la IC) en el grupo placebo fue de 8,8 eventos/100 pacientes-año, que es similar a la de los estudios con iSGLT2^6,7, pero menor respecto al estudio con finerenona⁸, donde la tasa de eventos fue claramente más alta en el grupo control (17,7/100 pacientes-año).

A la hora de analizar individualmente los resultados de los componentes del objetivo primario, ya hemos comentado previamente que la significación estadística solo se obtiene respecto al empeoramiento de IC. En el análisis de supervivencia, los pacientes que reciben tirzepatida tienen una media de reducción relativa de riesgo de empeoramiento de IC del 46% (HR 0,54; IC 95%: 0,34-0,85), mientras que en los ensayos clínicos previamente mencionados se sitúa entre un 20 y un 30%^6–8. En cambio, no se alcanza la significación estadística respecto a la mortalidad cardiovascular, como tampoco ocurría en dichos estudios.

Como ya hemos destacado previamente, la significación estadística solo se alcanza en el objetivo primario de empeoramiento de IC, que se define como uno de los siguientes tres sucesos: hospitalización por IC, visita urgente por IC que precisa uso de diurético intravenoso y/o intensificación del tratamiento oral tras dicha visita urgente o por empeoramiento de los signos y/o síntomas de IC durante el seguimiento ambulatorio. En el análisis por separado de estos tres eventos clínicos, solo hubo diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos en las hospitalizaciones por: 4,5 frente a 8,2 hospitalizaciones por IC/100 pacientes-año (HR 0,54; IC 95%: 0,34-0,85).

El porcentaje de pacientes con tratamiento diurético al inicio del seguimiento rondaba el 73,5%, una proporción similar a la población del DELIVER y menor respecto a la del FINEARTS-HF (que superaba el 90%). El reclutamiento se produjo entre abril de 2021 y junio de 2023 y explica que menos de un 20% de los pacientes estuvieran bajo tratamiento con iSGLT2 (19,0% en el grupo de tirzepatida y 15,5% en el grupo control).

Por último, los efectos adversos que conllevaron el abandono del tratamiento fueron escasos (solo el 6,3%) y leves (la mayoría de origen gastrointestinal) en los pacientes que recibieron tirzepatida; mientras que el 1,4% los pacientes del grupo placebo abandonó el estudio por eventos adversos leves, ninguno de origen gastrointestinal.

Referencia

Tirzepatide for heart failure with preserved ejection fraction and obesity

• Milton Packer, Michael R. Zile, Christopher M. Kramer, Seth J. Baum, Sheldon E. Litwin, Venu Menon, Junbo Ge, Govinda J. Weerakkody, Yang Ou, Mathijs C. Bunck, Karla C. Hurt, Masahiro Murakami, and Barry A. Borlaug.
• Published online November 16, 2024. doi:10.1056/NEJMoa2410027.

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