El estudio Clinical features and outcomes in carriers of pathogenic desmoplakin variants, publicado en European Heart Journal, evaluó las características clínicas y el pronóstico de 800 pacientes portadores de variantes patogénicas o probablemente patogénicas en el gen desmoplaquina (DSP). Se trata del estudio más extenso hasta la fecha sobre la miocardiopatía DSP, una enfermedad que no encaja completamente en los criterios diagnósticos de miocardiopatía dilatada (MCD), miocardiopatía no dilatada del ventrículo izquierdo (MCNDVI) o miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (MAVD) descritos en las guías europeas de miocardiopatías 20231.
El estudio incluyó a pacientes de 26 centros internacionales con un seguimiento medio de 3,7 años: Sus principales hallazgos fueron:
- Se observaron arritmias ventriculares sostenidas (AV), definidas como taquicardia ventricular (TV) ≥30 segundos y ≥100 lpm o con compromiso hemodinámico que requirió cardioversión eléctrica, en el 17,4% de los pacientes (tasa anual 3,9%). Además, el 9,0% de los pacientes requirió hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) (tasa anual 1,8%), mientras que el 8,3% presentó muerte, necesidad de trasplante cardiaco o asistencia ventricular (tasa anual 1,6%).
- Se identificaron como factores de riesgo independientes para el desarrollo de arritmias ventriculares, el sexo femenino (hazard ratio [HR] 1,55), el antecedente de TV no sostenida (HR 1,72) o TV sostenida (HR 1,92), así como una FEVI ≤50% (HR 1,64). También se asociaron a un mayor riesgo la presencia de realce tardío de gadolinio en resonancia magnética (HR 1,73) y la detección de más de 500 extrasístoles ventriculares en un Holter de 24 horas (HR 3,67).
- En cuanto a los factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardiaca se identificó la inversión de la onda T en ≥3 derivaciones (HR 2,03) y la FEVI ≤50% (HR 3,88).
- Se detectaron frecuentes episodios de lesión miocárdica tipo miocarditis, definidos como dolor torácico con elevación significativa de troponina en ausencia de enfermedad coronaria. Estos episodios fueron identificados en el 8,8% de los pacientes y tuvieron un impacto clínico significativo, duplicando el riesgo de arritmias ventriculares (HR 2,39; p <0,001) y quintuplicando el riesgo de insuficiencia cardiaca (HR 5,06; p <0,001).
Un hallazgo clave del estudio es que el 32,5% de los portadores (genotipo positivo/fenotipo negativo) no cumplía criterios diagnósticos de MAVD, MCD o MCNDVI en la evaluación basal, pero, aun así, presentaban un riesgo no despreciable de eventos (tasa anual de AV 0,5%, tasa anual de IC 0,3%).
Comentario
Históricamente, las variantes patogénicas o probablemente patogénicas en DSP se han asociado con fenotipos de miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho y miocardiopatía dilatada. Sin embargo, varias características específicas de la miocardiopatía DSP, como la recurrencia de episodios de lesión miocárdica tipo miocarditis y un patrón específico de fibrosis en la resonancia magnética cardiaca (realce tardío en anillo), sugieren que esta enfermedad podría representar una clase distinta de miocardiopatía ligada a un gen específico.
Este estudio representa un avance crucial en la caracterización de la miocardiopatía DSP, resaltando la importancia de un enfoque basado en genotipo en contraposición a la estratificación fenotípica tradicional. Los hallazgos muestran que este subgrupo diferenciado dentro de las miocardiopatías presenta un alto riesgo de arritmias malignas, insuficiencia cardiaca y una propensión a lesiones inflamatorias que empeoran el pronóstico.
Se ha demostrado previamente que la fiabilidad en la evaluación del riesgo arrítmico varía drásticamente según el sustrato genético del paciente, y que la estratificación de este riesgo es superior cuando se basa en el genotipo frente al fenotipo clínico, lo que ha llevado al desarrollo reciente de herramientas para estratificación según genotipo2-3. Los resultados de este estudio refuerzan la consideración de DSP como un “gen de alto riesgo” en la toma de decisiones sobre el implante de desfibrilador automático implantable, como recogen las guías europeas1. Además, abren la puerta al desarrollo de una calculadora específica para el cálculo del riesgo arrítmico en la miocardiopatía DSP.
Sin embargo, se necesitan más estudios para tener mayor evidencia sobre la progresión desde un estado genotipo positivo/fenotipo negativo hacia un fenotipo clínico específico (MAVD, MNDVI o MCD). También es necesaria más evidencia sobre la estratificación del riesgo en pacientes con FEVI conservada, el impacto del deporte y las diferencias de riesgo entre sexos. En este estudio, a diferencia de lo observado en otras miocardiopatías, las mujeres presentaron un mayor riesgo de arritmias ventriculares que los hombres (HR para el sexo femenino de 1,54). Las causas fisiopatológicas que justifican esta asociación aún no han sido completamente identificadas, aunque las diferencias en los niveles de hormonas sexuales y el historial de embarazos podrían desempeñar un papel relevante.
La miocardiopatía DSP se consolida como una entidad clínica diferenciada, caracterizada por episodios recurrentes de lesión miocárdica tipo miocarditis, fibrosis ventricular izquierda, disfunción sistólica, alteraciones electrocardiográficas con ondas T negativas en varias derivaciones y una alta carga de ectopia ventricular, con un mayor riesgo arrítmico en mujeres. Los hallazgos de este estudio refuerzan la necesidad de enfoques más precisos para la estratificación del riesgo y tratamiento, priorizando una estrategia genotipo-específica en el manejo de las miocardiopatías.
Referencia
Clinical features and outcomes in carriers of pathogenic desmoplakin variants
- Alessio Gasperetti, Richard T Carrick, Alexandros Protonotarios, Brittney Murray, Mikael Laredo, Iris van der Schaaf, Ronald H Lekanne, Petros Syrris, Douglas Cannie, Crystal Tichnell, Chiara Cappelletto, Marta Gigli, Kristen Medo, Ardan M Saguner, Firat Duru, Nisha A Gilotra, Stefan Zimmerman, Robyn Hylind, Dominic J Abrams, Neal K Lakdawala, Julia Cadrin-Tourigny, Mattia Targetti, Iacopo Olivotto, Maddalena Graziosi, Moniek Cox, Elena Biagini, Philippe Charron, Michela Casella, Claudio Tondo, Momina Yazdani, James S Ware, Sanjay K Prasad, Leonardo Calò, Eric D Smith, Adam S Helms, Sophie Hespe, Jodie Ingles, Harikrishna Tandri, Flavie Ader, Giovanni Peretto, Stacey Peters, Ari Horton, Jess Yao, Sven Dittmann, Eric Schulze-Bahr, Maria Qureshi, Katelyn Young, Eric D Carruth, Chris Haggerty, Victoria N Parikh, Matthew Taylor, Luisa Mestroni, Arthur Wilde, Gianfranco Sinagra, Marco Merlo, Estelle Gandjbakhch, J Peter van Tintelen, Anneline S J M te Riele, Perry M Elliott, Hugh Calkins, Cynthia A James
- European Heart Journal, Volume 46, Issue 4, 21 January 2025, Pages 362–376.
Bibliografía
- ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3503-3626.
- Importance of genotype for risk stratification in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy using the 2019 ARVC risk calculator. Eur Heart J 2022;43:3053–67.
- Prognostic prediction of genotype vs phenotype in genetic cardiomyopathies. J Am Coll Cardiol 2022;80: 1981–94.
