El estudio TANDEM es un ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 48 centros de Estados Unidos, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación oral a dosis fija de obicetrapib 10 mg y ezetimiba 10 mg, en pacientes con alto riesgo cardiovascular que no alcanzaban objetivos lipídicos a pesar de recibir tratamiento hipolipemiante a dosis máximas toleradas.
Se incluyeron 407 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, alto riesgo cardiovascular o hipercolesterolemia familiar heterocigota, con niveles de colesterol LDL ≥70 mg/dL pese a tratamiento hipolipemiante máximo tolerado (excluyendo ezetimiba), o con intolerancia a estatinas. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1:1 a uno de los siguientes grupos: combinación obicetrapib y ezetimiba, obicetrapib en monoterapia, ezetimiba en monoterapia o placebo durante 84 días.
Los objetivos coprimarios fueron los cambios porcentuales en colesterol LDL con la combinación frente a placebo, ezetimiba y obicetrapib, así como el cambio ajustado frente a placebo de obicetrapib en monoterapia el día 84.
La combinación obicetrapib Y ezetimiba logró una reducción del 48,6% frente a placebo (IC 95%: –58,3 a –38,9), y fue superior tanto a ezetimiba (–27,9%) como a obicetrapib en monoterapia (–16,8%). Obicetrapib en monoterapia redujo el c-LDL un 31,9% respecto a placebo.
El perfil de seguridad fue favorable y comparable entre los grupos activos y placebo. No se observaron diferencias relevantes en eventos adversos graves ni mortalidad.
Comentario
El TANDEM es el primer ensayo clínico que evalúa una combinación fija oral de obicetrapib (inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, CETP) y ezetimiba y sus resultados refuerzan el concepto de que sumar mecanismos complementarios permite intensificar de forma eficaz la reducción del colesterol LDL.
El estudio BROADWAY1, publicado recientemente, ya ha demostrado que obicetrapib en monoterapia consigue reducciones del colesterol LDL de hasta un 29,9% en pacientes con alto riesgo cardiovascular, ofreciendo un seguimiento más prolongado (365 frente a 84 días) y una n superior (2532 frente a 407 pacientes) con un perfil de seguridad favorable.
Aunque ya disponemos de terapias combinadas (como estatinas y ezetimiba) e incluso fármacos inyectables más potentes (como los inhibidores de PCSK9 o inclisiran), esta combinación destaca por ofrecer una reducción significativa del colesterol LDL cercana al 50%, con una pauta completamente oral y bien tolerada.
El diseño es robusto, con asignación aleatoria, doble ciego y múltiples brazos comparadores. Sin embargo, hay que recordar que se trata de un estudio de duración corta (12 semanas) y con objetivos intermedios que únicamente tiene en cuenta modificaciones en la concentración de lípidos sin analizar eventos clínicos. Aunque se observaron también mejoras en otros parámetros secundarios (ApoB, HDL, Lp[a]), el número reducido de pacientes y la corta duración limitan las conclusiones clínicas directas en referencia a estos parámetros.
Es especialmente relevante situar este resultado en el contexto histórico de los inhibidores de CETP, una clase terapéutica que hasta ahora había generado más decepciones que éxitos. Ensayos anteriores con torcetrapib, dalcetrapib, evacetrapib y anacetrapib no lograron demostrar beneficios clínicos convincentes. En general fue debido a que las partículas de HDL que se generaban resultaban disfuncionantes, sin aumentar el flujo reverso del colesterol de las células ni las propiedades antiinflamatorias y antiaterogénicas de estas moléculas, lo que se traducía en algunos casos incluso en un aumento de la mortalidad. Torcetrapib, por ejemplo, se retiró por efectos off-target sobre la presión arterial y la mortalidad2, mientras que otros fracasaron por falta de eficacia en la reducción de eventos cardiovasculares, a pesar de mejorar el perfil lipídico.
En este contexto, obicetrapib se presenta como una nueva generación de inhibidor de CETP, más potente y con un mejor perfil farmacológico que parece no presentar estos efectos off target y conseguir generar el efecto hipolipemiante esperado.
No obstante, seguimos a la espera de saber si esta potente reducción lipídica se traducirá en una disminución de eventos cardiovasculares. El estudio TANDEM no fue diseñado para responder a esa pregunta. Para ello, será fundamental esperar los resultados del ensayo PREVAIL, actualmente en curso, que evaluará directamente el impacto clínico de obicetrapib sobre eventos cardiovasculares mayores3.
En cualquier caso, parece que poco a poco se va abriendo la puerta a la posible incorporación de obicetrapib al creciente arsenal de fármacos hipolipemiantes disponibles en la práctica clínica. Quedará por ver cuál será su posicionamiento terapéutico y, si llega el momento, cómo se abordará su financiación por parte de las autoridades sanitarias.
Referencia
- Sarraju A, Brennan D, Hayden K, Stronczek A, Goldberg A, Michos E, McGuire D, Mason D, Tercek G, Nicholls S, Kling D, Neild A, Kastelein J, Davidson M, Ditmarsch M, Nissen.
- Volume 405, Issue 10491p1757-1768May 17, 2025.
Bibliografía
- Nicholls, S. J., Nelson, A. J., Ditmarsch, M., Kastelein, J. J., Ballantyne, C. M., Ray, K. K., ... & Davidson, M. H. (2025). Safety and efficacy of obicetrapib in patients at high cardiovascular risk. New England Journal of Medicine.
- Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357: 2109–22.
- US National Library of Medicine. Cardiovascular outcome study to evaluate the effect of obicetrapib in patients with cardiovascular disease (PREVAIL). https://clinicaltrials.gov/study/NCT05202509 (accessed March 2, 2025).
