La estenosis aórtica (EA) es la principal causa de morbilidad y mortalidad relacionada con enfermedades valvulares cardiacas, pero actualmente no existen tratamientos médicos que ralenticen su progresión. Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) tienen efectos pleiotrópicos que podrían modificar el curso de la enfermedad en la EA.
El objetivo de este estudio fue determinar si el uso de iSGLT2 se asocia con una progresión más lenta de la estenosis aórtica.
Se realizó una emulación de ensayo clínico objetivo para comparar el efecto del inicio del tratamiento con iSGLT2 frente a no utilizar iSGLT2 en pacientes con EA no grave, utilizando datos retrospectivos de historias clínicas electrónicas del sistema de salud Yale New Haven, desde enero de 2016 hasta septiembre de 2022. Se incluyeron pacientes con esclerosis o EA no grave de válvula aórtica nativa, que tuvieran al menos 12 meses de seguimiento ecocardiográfico. Se excluyeron los pacientes que presentaban una tasa de filtrado glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m² o que hubieran iniciado tratamiento con iSGLT2 más de un año antes del ecocardiograma índice. El objetivo primario preespecificado fue la progresión a EA grave.
Se incluyeron 458 pacientes tratados con iSGLT2, durante una mediana de 0,9 años, y 11.240 pacientes que nunca los recibieron. No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a la gravedad basal de la EA: 66% esclerosis, 23% EA leve, y 11% moderada en el total de la cohorte. Los pacientes que recibieron iSGLT2 alguna vez fueron menos propensos a progresar a EA grave (hazard ratio 0,61; intervalo de confianza del 95%: 0,39-0,94; p=0,03), con un riesgo progresivamente menor entre aquellos que usaron iSGLT2 durante más de 3, 6 y 12 meses (hazard ratio 0,54; 0,48 y 0,27, respectivamente).
Este estudio retrospectivo, multicéntrico y observacional sugiere que los iSGLT2 podrían ralentizar la progresión de la estenosis aórtica no grave.
Comentario
La EA es la principal causa de morbilidad y mortalidad relacionada con enfermedades valvulares cardiacas, afectando principalmente a personas mayores. Una vez desarrollada la esclerosis aórtica, la inflamación progresiva, fibrosis y calcificación de la válvula aórtica provocan un aumento de la obstrucción valvular y la progresión hacia EA gradualmente más grave, con las complicaciones que esto supone. Hoy en día, no existen tratamientos médicos efectivos para ralentizar la progresión de la EA. El manejo actual consiste en una vigilancia activa con ecocardiogramas (ETT) seriados, hasta el desarrollo de EA grave sintomática, momento en el que se indica el reemplazo valvular aórtico.
Varios estudios han demostrado que los iSGLT2 tienen efectos cardioprotectores1, así como antifibróticos, antioxidantes y posiblemente antiinflamatorios2-4, justificación fisiopatológica que respalda el estudio de dicho fármaco como eventual modificador de la progresión de la EA. Sobre esta base se diseña el estudio que nos atañe, cuyo objetivo primario era determinar si el uso de iSGLT2 se asociaba con una progresión más lenta de la EA no grave, y con objetivos secundarios el estudio de la mortalidad de cualquier causa y cambios anuales de parámetros ecocardiográficos (velocidad pico, área valvular e índice adimensional).
Para comparar el efecto del tratamiento con iSGLT2 frente a no utilizar iSGLT2 en pacientes con EA no grave, se realizó una emulación de ensayo clínico objetivo para simular un ensayo pragmático que respondiera esta pregunta. Se obtuvieron los datos retrospectivos de historias clínicas electrónicas del sistema de salud Yale New Haven, desde enero de 2016 hasta septiembre de 2022. Se incluyeron pacientes con esclerosis o EA no grave de válvula aórtica nativa, que tuvieran al menos 12 meses de seguimiento ecocardiográfico.
Para simular un análisis por intención de tratar, se asignó al grupo iSGLT2 a los pacientes que fueron expuestos en cualquier momento al fármaco, independientemente de la duración del mismo. Debido a limitaciones del diseño observacional se permitió un periodo de gracia de hasta un año antes del ETT basal y comienzo después del mismo.
Esta inclusión posterior generó una desincronización del “tiempo cero” entre los grupos, lo que puede producir sesgo de tiempo inmortal y violar los principios de la
emulación de ensayos, corregido al incluir el uso de iSGLT2 como una covariable dependiente del tiempo en los modelos de regresión.
En cuanto a los resultados, en el grupo tratado con iSGLT2 el inicio del tratamiento ocurrió a una mediana de 1,4 años después del ingreso al estudio (rango intercuartílico [RIC]: 0,3 a 2,9 años), de los cuales 69 pacientes ya estaban en tratamiento con iSGLT2 en el momento del ETT inicial. La duración media del tratamiento con iSGLT2 tras el primer ecocardiograma fue de 0,9 años (RIC 0,3 a 2,1 años). En comparación con los no tratados, los pacientes en el grupo iSGLT2 eran más jóvenes, con IMC mayores, mayoritariamente varones y con mayores tasas de comorbilidades (DM, ERC y enfermedad coronaria), así como mayor probabilidad de tener fracción de eyección reducida e hipertrofia ventricular izquierda.
Una menor proporción de pacientes que recibieron iSGLT2 progresaron a estenosis aórtica grave en un periodo de 5 años, en comparación con quienes no los recibieron (4,6% frente al 10,9%; p<0,001). Con resultados también concluyentes tras el ajuste por uso de iSGLT2 como covariable dependiente del tiempo, covariables clínicas y riesgo competitivo de muerte.
Respecto a los parámetros hemodinámicos estudiados, todos los pacientes tenían datos disponibles sobre el cambio anual en la velocidad pico, sin embargo, el 12% y 28% de los pacientes no contaban con datos sobre los cambios en el área valvular aórtica y el índice adimensional, respectivamente. Los pacientes que recibieron el fármaco mostraron tasas numéricamente menores de cambio en la velocidad pico (0,03 m/s/año frente al 0,05 m/s/año; p=0,0005), área valvular (−0,06 cm²/año frente a –0,08 cm²/año; p=0,06) e índice adimensional (–0,018/año frente a –0,021/año; p=0,13), siendo también significativas tras ajustar por características demográficas, comorbilidades y parámetros ecocardiográficos basales.
Aunque una menor proporción de pacientes tratados con iSGLT2 murió durante el seguimiento (9,0% frente al 13,0%; p=0,01), tras ajustar por el uso de iSGLT2 como variable dependiente del tiempo, no hubo diferencias significativas en el riesgo de muerte, ni tampoco se observaron cambios significativos en la fracción de eyección. Finalmente, en cuanto a los resultados, destacar que ningún otro medicamento mostró un efecto protector para ninguno de los desenlaces principales.
Cabe resaltar como fortalezas de este estudio que el efecto protector del fármaco fue más fuerte en los pacientes con mayor tiempo de exposición al mismo, y con seguimientos más prolongados (>1,5 años). Las indicaciones para iSGLT2 (diabetes, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca) están relacionadas con una progresión más rápida de la EA, lo que habría sesgado los resultados hacia no encontrar un beneficio, y la realización de pruebas de falsificación usando otros fármacos (estatinas, betabloqueantes, agonistas de GLP-1, inhibidores de DPP4), ninguno de los cuales demostró beneficios similares, lo que refuerza que el efecto observado no se debe a confusión residual.
Del mismo modo, se debe prestar atención a las evidentes limitaciones en cuanto a la metodología del estudio, ya que se basa en un análisis retrospectivo y observacional, por lo tanto, sujeto a confusión residual, cuyos datos provinieron de un único sistema de salud, con las limitaciones que esto conlleva. En cuanto al estudio de imagen, las ecocardiografías se realizaron como parte del cuidado estándar, sin verificación por un laboratorio central, lo que añade variabilidad al estudio. Respecto al tratamiento, llama la atención que la mediana de duración del mismo fue corta (0,9 años) y no se pudo medir directamente la adherencia al tratamiento, aunque los pacientes con múltiples recetas consecutivas, que fueron quienes más se beneficiaron, asumiendo que probablemente estaban tomando el medicamento de forma regular.
En definitiva, este estudio retrospectivo, multicéntrico y observacional, que utilizó una metodología de emulación de ensayo clínico objetivo, sugiere que los iSGLT2 pueden ralentizar de forma sustancial la progresión de la estenosis aórtica no grave. No obstante, no son desdeñables las limitaciones que entraña, por lo que se justifican ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados para evaluar más a fondo este tratamiento como potencial modificador de la enfermedad.
Referencia
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- Tayyab Shah, Zhiyuan Zhang, Haashim Shah, Alexander C. Fanaroff, Ashwin S. Nathan, Helen Parise, John Lutz, Lissa Sugeng, Lavanya Bellumkonda, Björn Redfors, Elmir Omerovic, Mark C. Petrie, Amit N. Vora, Paul N. Fiorilli, Taisei Kobayashi, Yousif Ahmad, John K. Forrest, Jay S. Giri, Howard C. Herrmann, Alexandra J. Lansky
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Bibliografía
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