Tras un síndrome coronario agudo (SCA), el riesgo residual se concentra en lesiones no culpables, cuya amenaza depende del grado de estenosis y del volumen y contenido lipídico de la propia placa¹. Las estatinas de alta potencia han demostrado inducir regresión y estabilización de las placas arterioscleróticas². Asimismo, la combinación de estatinas con inhibidores de PCSK9 logra descensos más rápidos e intensos de LDL además de disminuir eventos cardiovasculares^3,4.

Ensayos previos con iPCSK9 han evidenciado beneficios sobre la morfología de placas no culpables de baja gravedad^5-7, pero persiste la duda de si estos efectos pueden observarse también en lesiones más significativas, en el contexto post-SCA y en un horizonte temporal corto, cuestión que aborda el ensayo FITTER.

Se trata de un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en pacientes con SCA sometidos a revascularización de la lesión culpable y que presentaban enfermedad multivaso con al menos una estenosis no culpable de relevancia fisiológica (FFR entre 0,67 y 0,85). Los participantes fueron asignados a recibir evolocumab (140 mg cada dos semanas) o placebo, en combinación con estatinas de alta intensidad, durante un periodo de 12 semanas. Para evaluar el efecto del tratamiento, se realizaron estudios seriados con FFR y con imagen intracoronaria mediante IVUS y espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) en los vasos no culpables.

Los objetivos principales fueron el cambio en el FFR y en el índice máximo de carga lipídica en segmentos de 4 mm (maxLCBI_4mm), mientras que como objetivos secundarios se analizaron parámetros derivados de IVUS relacionados con volumen y carga de placa.

En total se incluyeron 150 pacientes, con una edad media de 64 años, de los cuales 74 recibieron evolocumab y 76 placebo. Tras las 12 semanas de tratamiento, evolocumab consiguió una marcada reducción de los niveles de colesterol LDL, significativamente mayor que la obtenida en el grupo placebo. Sin embargo, este descenso lipídico no se tradujo en diferencias en los parámetros fisiológicos ni en la caracterización de la placa. El cambio medio ajustado en FFR fue prácticamente nulo en ambos grupos (0,00 en el grupo evolocumab frente a 0,01 en el grupo placebo; p=0,6), y aunque en aproximadamente un quinto de los pacientes la FFR mejoró espontáneamente por encima de 0,80, el fenómeno se observó de manera similar en ambas ramas. En cuanto al maxLCBI_4mm, este disminuyó de forma ligera tanto en el grupo tratado con evolocumab como en el grupo placebo (−27,8 % y −35,6%, respectivamente), sin diferencias estadísticamente significativas entre ellos (p=0,8). De igual modo, los análisis con IVUS no mostraron cambios relevantes en volumen de ateroma, carga de placa o área luminal mínima⁸.

.@Diegomatellan4: "En pacientes con SCA y enfermedad multivaso, añadir evolocumab a estatinas de alta intensidad durante 12 semanas no mejora los resultados de FFR ni contenido lipídico de las lesiones no culpables frente a placebo". #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Comentario

El ensayo FITTER difiere de ensayos previos al centrarse en lesiones no culpables, pero funcionalmente relevantes, tras un SCA y con un seguimiento muy precoz (12 semanas)⁸.

El LCBI (evaluado como uno de los objetivos principales del ensayo) es un marcador de vulnerabilidad de placa, apenas se modifica con estatinas en plazos cortos (patente, por ejemplo, en el estudio IBIS-3, a un año⁹). En cambio, otros ensayos con iPCSK9 han demostrado regresión del volumen de placa y reducción significativa del LCBI en lesiones ≤50%, en seguimientos más prolongados (hasta 30-52% de reducción del LCBI a un año los ensayos PACMAN-AMI y HUYGENS)^5-7. Además, en estos estudios se objetivaron mejoras en vulnerabilidad de la placa como el engrosamiento de la capa fibrosa, a expensas de un menor contenido lipídico⁶. Estos hallazgos sugieren que la estabilización estructural puede preceder a la reducción de volumen, hipótesis apoyada por estudios con tomografía de coherencia óptica, que muestran aumento del tejido fibrótico y disminución del arco lipídico en fases iniciales¹⁰. Por su parte, FITTER muestra solo una modesta reducción del LCBI (−7,7% a 12 semanas), lo que apunta a que los efectos en la composición requieren más tiempo para expresarse. En estudios con evaluación precoz, tampoco se detectaron cambios relevantes en volumen de placa^11-12.

El uso del FFR como variable de eficacia resulta discutible, ya que depende sobre todo del área luminal mínima, que no se modificó en FITTER ni en otros trabajos de seguimiento precoz^8,11,12. En PACMAN-AMI, solo a los 12 meses se observó una discreta mejoría del FFR, sugiriendo de nuevo que los efectos funcionales son más tardíos que los composicionales⁷.

Las lesiones analizadas en el ensayo FITTER eran de mayor severidad que las incluidas en estudios previos de la misma línea, lo que hacía prever cambios más evidentes en volumen y constitución⁸. Una posible explicación a los resultados neutros observados radica en la propia naturaleza de estas placas: más avanzadas, extensas, calcificadas y con remodelado positivo, características asociadas a una evolución probablemente más crónica. Este fenotipo podría dificultar la sustitución del contenido lipídico por tejido fibroso y conferir mayor resistencia a modificaciones precoces, a diferencia de las lesiones menos obstructivas y más blandas estudiadas en ensayos como GLAGOV, PACMAN-AMI o HUYGENS^5-7.

En conjunto, los beneficios de los iPCSK9 parecen seguir una secuencia temporal: primero una rápida reducción de LDL plasmático (patente en 2 semanas)^3,4,8, después los cambios en la estructura de la placa (incipientes a las 12 semanas, relevantes al año)⁷ y finalmente la traducción clínica, evidenciada en la divergencia de curvas de eventos de los ensayos FOURIER y FOURIER-OLE^3,4.

El FITTER, por tanto, no cuestiona la eficacia clínica de los PCSK9i, sino que contribuye a comprender la estabilización y regresión arteriosclerótica como un proceso dinámico y prolongado: comenzando por la estabilización y organización de la placa, progresando en el tamaño y tras ello, acabaría reflejándose en la mejoría del pronóstico clínico.

Referencia

Changes in non-culprit coronary lesions with PCSK9 inhibitors: the randomised, placebo-controlled FITTER trial

• Mensink FB, Los J, Reda Morsy MM, Oemrawsingh RM, von Birgelen C, IJsselmuiden AJJ, Meuwissen M, Cheng JM, van Wijk DF, Smits PC, Paradies V, van der Heijden DJ, Rai H, ten Cate TJF, Camaro C, Damman P, van Nunen LX, Dimitriu-Leen AC, van Wely MH, Cetinyurek-Yavuz A, Byrne RA, van Royen N, van Geuns RJM.
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