El evolocumab, un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9), reduce el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, ictus o enfermedad arterial periférica sintomática. Sin embargo, se desconoce el impacto de esta estrategia en individuos sin un evento isquémico cardiovascular grave previo.
El objetivo de este estudio fue evaluar si el tratamiento con evolocumab reduce la incidencia de un primer evento cardiovascular en pacientes con alto riesgo cardiovascular, pero sin antecedentes de infarto o ictus.
Se trata de un ensayo internacional (774 centros en 33 países), doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de evolocumab en pacientes con aterosclerosis o diabetes y sin antecedentes de infarto de miocardio o ictus.
Entre los criterios de inclusión, además de no tener antecedentes de infarto de miocardio o ictus, los pacientes incluidos debían tener entre 50 y 79 años (hombres) o entre 55 y 79 años (mujeres), y niveles de colesterol LDL ≥90 mg/dl, no HDL ≥120 mg/dl o apolipoproteína B ≥80 mg/dl. Los pacientes debían haber recibido un tratamiento hipolipemiante estable y optimizado durante al menos dos semanas. Además, los pacientes incluidos debían cumplir los criterios de inclusión para al menos una de las siguientes cuatro categorías de enfermedad: enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular aterosclerótica, enfermedad arterial periférica o diabetes de alto riesgo. La categoría de diabetes de alto riesgo se define como diabetes de larga duración (≥10 años), tratamiento con insulina o con complicaciones microvasculares. Los pacientes elegibles también debían cumplir al menos un criterio adicional que los situara en mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, como tener 65 años o más, ser fumadores activos, presentar niveles muy elevados de lípidos o padecer aterosclerosis y diabetes de forma concomitante.
Se incluyeron 12.257 pacientes (de junio 2019 a noviembre 2021) que fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir evolocumab 140 mg cada 2 semanas (6.129 pacientes) o placebo (6.128). La mediana de edad de los pacientes fue de 66 años, 43 % mujeres y el 93 % eran de raza blanca. La mediana del seguimiento fue de 4,6 años. Los dos criterios de valoración principales fueron: un combinado de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico (MACE de 3 puntos); y un combinado de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico o revascularización arterial por isquemia (MACE de 4 puntos).
El MACE de 3 puntos se produjo en 336 pacientes (6,2%) en el grupo de evolocumab, en comparación con 443 (8,0%) en el grupo de placebo (hazard ratio [HR] 0,75; IC 95%: 0,65-0,86; p<0,001); y el MACE de 4 puntos en 747 pacientes (13,4%) en el grupo de evolocumab, frente a 907 (16,2%) en el grupo de placebo (HR 0,81; IC 95%: 0,73-0,89; p<0,001). No se observaron diferencias significativas en la incidencia de eventos de seguridad.
La inhibición de PCSK9 con evolocumab redujo el riesgo de presentar un primer evento cardiovascular grave en comparación con el placebo en pacientes con aterosclerosis o diabetes y sin antecedentes de infarto de miocardio o ictus.
Comentario
La enfermedad cardiovascular aterosclerótica puede conceptualizarse como un continuum del riesgo, desde los pacientes con mayor riesgo que han sufrido uno o más episodios graves de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, pasando por aquellos con evidencia de enfermedad aterosclerótica, pero que no han sufrido un evento; hasta aquellos sin aterosclerosis conocida, pero con alto riesgo de desarrollar y manifestar enfermedad cardiovascular aterosclerótica debido a la alta carga de factores de riesgo1-3.
La reducción de los niveles de lipoproteínas aterogénicas es fundamental para la prevención de eventos cardiovasculares ateroscleróticos graves en todo este continuum de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica4. Hasta la fecha, los inhibidores de la PCSK9 se han estudiado en las poblaciones de mayor riesgo (pacientes con evento cardiovascular aterosclerótico grave previo), donde previenen la recurrencia de eventos cardiovasculares adversos graves5,6.
Los resultados del ensayo VESALIUS-CV respaldan el uso de evolocumab para prevenir un primer evento cardiovascular grave en una población a lo largo del continuum de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular que presenta un riesgo menor que las poblaciones estudiadas previamente; con beneficios en pacientes con aterosclerosis sin infarto de miocardio o ictus previos (dos tercios del estudio), así como en pacientes con diabetes sin aterosclerosis, que representaron un tercio de la población del ensayo.
Durante un seguimiento de 4,6 años, el tratamiento con evolocumab se asoció con una reducción del riesgo relativo del 25% en el MACE de 3 puntos y del 19% en el MACE de 4 puntos, siendo ambas significativas. Entre los criterios de valoración secundarios, el tratamiento con evolocumab se asoció con una reducción significativa del riesgo relativo del 36% de infarto agudo de miocardio y del 21% de revascularización arterial por isquemia. No se observaron diferencias significativas en la mortalidad por enfermedad coronaria entre ambos grupos. Con un seguimiento más prolongado que los ensayos clínicos previos con inhibidores de PCSK9, que tuvieron menos de 3 años de seguimiento, en el VESALIUS-CV se observaron numéricamente menos muertes (de causa cardiovascular y por todas las causas) en el grupo de evolocumab que en el grupo de placebo. Aunque este resultado no fue significativo debido al enfoque jerárquico, es probable que refleje una señal real.
Respecto al tratamiento hipolipemiante, el 92% de los pacientes incluidos en el estudio lo recibían al inicio. El 72% recibía tratamiento hipolipemiante de alta intensidad, y el 68% estatinas de alta intensidad. Al inicio, la mediana de colesterol LDL fue de 122 mg/dl (RI: 104-149 mg/dl). En un sub-estudio sobre lípidos que incluyó un subconjunto aleatorio de la población del ensayo (2.014 pacientes), la mediana de colesterol LDL basal fue de 115 mg/dl (RI: 94-143 mg/dl), siendo a las 48 semanas de 45 mg/dl (RI: 26-73 mg/dl) con evolocumab y de 109 mg/dl (RI: 86-144 mg/dl) con placebo.
En la población del estudio, un indicador de riesgo fue la diabetes de alto riesgo, además la mediana del índice de masa corporal fue de 30 kg/m2, y la prevalencia de hipertensión arterial de aproximadamente un 90%, lo que refleja una población con síndrome cardio-reno-metabólico de alto riesgo, que debe ser objeto de un tratamiento preventivo intensivo. Con el aumento de la prevalencia de estas poblaciones de alto riesgo, existe una necesidad imperiosa de perfeccionar las estrategias preventivas que eviten la progresión hacia eventos cardiovasculares ateroscleróticos graves, y este ensayo proporciona una evidencia sólida a este respecto.
Los resultados de este ensayo clínico representan la primera demostración de la mejora de los resultados cardiovasculares con un inhibidor de PCSK9, en pacientes sin antecedentes de infarto de miocardio o ictus que ya están siendo tratados con un régimen hipolipemiante de alta intensidad.
Como limitaciones del estudio, aunque la mayoría de los pacientes tomaban estatinas de alta intensidad o un tratamiento hipolipemiante de alta intensidad, el ensayo incluyó un subgrupo de pacientes con un tratamiento hipolipemiante menos intensivo o sin tratamiento previo. Destacar que solo el 20% de los pacientes recibían ezetimiba y el nivel basal de colesterol LDL era de 122 mg/dl, lo que refleja unos niveles elevados previo a la intervención para una población de alto riego. Sin embargo, el beneficio del tratamiento con evolocumab pareció ser independiente de la intensidad del tratamiento con estatinas o del uso de ezetimiba. Además, a pesar de una prevalencia aproximada del 50 % de diabetes de alto riesgo, solo un 15 % de los pacientes de este ensayo recibían tratamiento cardioprotector, como aGLP-1 o iSGLT2.
El VESALIUS-CV es un ensayo importante que cambia la práctica clínica y demuestra que un tratamiento hipolipemiante más intensivo en las primeras fases del proceso de la enfermedad aterosclerótica reduce los eventos cardiovasculares graves. Este ensayo difumina las fronteras entre prevención primaria y secundaria en todo el continuum de la aterosclerosis.
Referencia
Evolocumab in patients without a previous myocardial infarction or stroke
- Erin A. Bohula, Phil., Nicholas A. Marston, Ajay K. Bhatia, Gaetano M. De Ferrari, Lawrence A. Leiter, Jose C. Nicolau, Jeong‑Gun Park, Julia F. Kuder, Sabina A. Murphy, Emileigh Walsh, Huei Wang, Vladimir Blaha, Andrzej Budaj, Jan H. Cornel, Assen Goudev, Robert Gabor Kiss, Alberto J. Lorenzatti, Alexander Parkhomenko, Marcoli Cyrille, Gabriel Paiva da Silva Lima, , E. Magnus Ohman, Robert P. Giugliano, and Marc S. Sabatine, for the VESALIUS-CV Investigators.
- N Engl J Med. 2025;DOI: 10.1056/NEJMoa2514428.
Bibliografía
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