Ensayo clínico aleatorizado unicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó a pacientes adultos con neoplasias oncohematológicas cuyo tratamiento antitumoral incluyese antraciclinas y que presentasen valores elevados de troponina cardiaca I de alta sensibilidad (hs-cTnI) después de cualquiera de los ciclos de tratamiento con antraciclinas.
Entre los criterios de exclusión destacan los antecedentes de cardiopatía, o haber recibido quimioterapia o radioterapia previa. Los participantes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir sacubitrilo-valsartán o placebo durante 6 meses, con dosis objetivo de 97/103 mg dos veces al día.
El objetivo primario fue evaluar la incidencia de disminución relativa en el strain longitudinal global (SLG) mayor al 15% entre el valor inicial y a los 6 meses. Los objetivos secundarios incluyeron cambios en biomarcadores cardiacos, parámetros de imagen cardiaca (ecocardiográficos y de resonancia magnética cardiaca), y desarrollo de eventos adversos.
Se incluyeron un total de 114 pacientes (edad media 51,7 ± 11,7 años; 90% mujeres), siendo la principal neoplasia oncohematológica a tratar el cáncer de mama (92,1% de los pacientes). La dosis media indexada de antraciclinas recibida fue de 244,28 ± 40,5 mg/m² (con estratificación ≥300 mg/m² o <300 mg/m² en cada subgrupo).
Se observó una reducción relativa mayor al 15% del SLG en 4 pacientes (7%) del grupo sacubitrilo/valsartán y en 14 pacientes (25%) del grupo placebo (odds ratio [OR] 0,23; intervalo de confianza del 95%: 0,07–0,75]; p=0,015). Además, el tratamiento con sacubitrilo/valsartán incluso mejoró los valores de SLG (se observó un incremento relativo del 2,5% del SLG en el grupo control, mientras que el grupo placebo mostró un descenso de 7,6%; p<0,001). No se observaron cambios significativos en los niveles de biomarcadores cardiacos analizados (hs-cTnI ni fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral). La hipotensión (definida como presión arterial sistólica menor a 100 mmHg) fue más frecuente en el grupo sacubitrilo-valsartán (8 casos frente a 1 caso; p=0,032).
En conclusión, el ensayo SARAH demuestra que el tratamiento con sacubitrilo-valsartán tiene potencial en la prevención de la disfunción ventricular izquierda evaluada mediante SLG en pacientes con elevación de hs-cTnI durante quimioterapia con antraciclinas, con un perfil de seguridad aceptable.
Comentario
La cardiotoxicidad inducida por antraciclinas continúa siendo un reto clínico relevante pese a la reducción progresiva de las dosis en los esquemas contemporáneos. Diversos estudios han evaluado terapias con inhibidores del sistema renina-angiotensina y/o betabloqueantes para prevenir cardiotoxicidad, como el trabajo del grupo de Cardinale, donde el empleo de enalapril ofreció resultados positivos en términos de prevención de cardiotoxicidad, si bien lo hizo sobre cohortes antiguas donde los esquemas terapéuticos incluían dosis altas de antraciclinas Sin embargo, ensayos recientes ajustados a los esquemas con dosis más reducidas (como los ensayos Cardiac CARE, PRADA o CECCY) han mostrado efectos modestos o discordantes.
En este contexto, el ensayo SARAH evalúa una estrategia farmacológica novedosa: el uso de inhibidores del receptor angiotensina-neprilisina (Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor, ARNI) en pacientes que ya presentan evidencia subclínica de daño miocárdico (elevación de hs-cTnI) durante la quimioterapia. Frente a esta evidencia heterogénea, el SARAH representa un avance al enfocarse exclusivamente en prevención secundaria temprana en un escenario moderno de bajas dosis de antraciclinas, donde muchos ensayos previos no mostraron efecto. Además, el mecanismo del ARNI (reducción del estrés oxidativo, modulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, protección mitocondrial) es biológicamente plausible y respaldado por modelos preclínicos.
El SARAH es el primer ensayo aleatorizado y doble ciego que prueba un ARNI en prevención de cardiotoxicidad. Su diseño incluye solo pacientes con elevación aguda de troponina, un criterio robusto de lesión miocárdica, y utiliza como objetivo primario la reducción relativa mayor al 15% en el SLG a 6 meses, medida sensible y empleada en las guías europeas de cardio-oncología como criterio para establecer el desarrollo de disfunción cardiaca asintomática relacionada con el tratamiento antitumoral. El hallazgo principal, una reducción significativa del endpoint primario (7% frente al 25%; OR 0,23), sugiere un efecto cardioprotector temprano del ARNI, más teniendo en cuenta que incluso se observó una mejoría del SLG en el grupo de intervención, frente al empeoramiento del SLG evidenciado en el grupo control.
La importancia de los resultados quizás guarde relación con la selección de pacientes realizada. En primer lugar, se excluyeron a pacientes con cardiopatía previa o que hubiesen recibido quimioterapia o radioterapia antes de iniciar el estudio. De este modo, quedaron excluidos pacientes considerados de alto riesgo de cardiotoxicidad por escalas de estratificación como HFA-ICOS. Además, a diferencia de lo postulado por estas escalas, que emplean los valores de biomarcadores cardiacos previos al tratamiento con antraciclinas como criterio para definir el riesgo, el trabajo de Bonatto y colaboradores empleó la elevación a posteriori de hs-cTnI como criterio de inclusión. De este modo, el presente trabajo podría ayudar a una mejor identificación de pacientes inicialmente no considerados de alto riesgo de cardiotoxicidad pero susceptibles de beneficiarse de terapias neurohormonales al seleccionar a pacientes que ya realmente estaban sufriendo daño miocárdico.
No obstante, este trabajo también presenta limitaciones. Aparte de las metodológicas (ensayo unicéntrico, tamaño muestral limitado, seguimiento relativamente corto), se evidenció una mayor proporción de pacientes que recibieron tratamiento concomitante con trastuzumab en el grupo control, lo cual pudo influir en peores resultados del endpoint primario en dichos pacientes. Asimismo, el hecho de que la mayor parte de pacientes se aleatorizara tras finalizar el tratamiento con antraciclinas limita la generalización a estrategias de protección iniciadas precozmente durante la exposición quimioterápica.
Es por ello que los resultados requieren confirmación en estudios multicéntricos más amplios, con seguimiento prolongado y endpoints clínicos duros. Hasta entonces, los ARNI podrían ser una opción terapéutica a considerar en contextos seleccionados, especialmente en pacientes con alto riesgo de cardiotoxicidad o con evidencia de daño miocárdico.
En conclusión, el SARAH reabre el debate sobre la cardioprotección farmacológica en cardio-oncología, un campo con múltiples ensayos neutros en la última década. El aparente beneficio de los ARNI en la prevención de la disfunción cardiaca relacionada con el tratamiento antineoplásico es prometedor, pero debe ser validado antes de su adopción rutinaria. Si futuros estudios confirmaran estos hallazgos, sacubitrilo-valsartán podría convertirse en la primera terapia con evidencia sólida para prevenir cardiotoxicidad en la era moderna de las antraciclinas.
Referencia
- Marcely Gimenes Bonatto, Mônica Samuel Avila, Sílvia Moreira Ayub Ferreira, Luka David Lechinewski, Rafael de Almeida Torres, Amanda de Nadai Costa, Nadya Rocumback Alves da Costa, Andressa de Oliveira Coiradas, Talita Beithum Ribeiro Mialski, Julyana Maiolino, Tammy Tiemy Ota, Laís Contin, Larissa Arlete Mosko, Marcio Sommer Bittencourt, Sanderson Cauduro, Lídia Ana Zytynski Moura, and Edimar Alcides Bocchi.
- Circulation. 2025 Nov 13. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.073322. Artículo en prensa.
