Las últimas guías europeas de síndrome coronario crónico (SCC) consideran el clopidogrel como una alternativa a ácido acetilsalicílico (AAS) en la fase de mantenimiento del SCC con una recomendación IA, pese a que la evidencia a la que se hace referencia quizá posicionaría a clopidogrel como primera opción1.
Se presenta un metaanálisis publicado recientemente que compara clopidogrel y AAS como monoterapia en prevención secundaria de SCC. Se realizó una revisión sistemática y se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados que evaluasen ambos fármacos y que en algún momento se empleasen como monoterapia, excluyendo aquellos en los que la tasa de empleo de anticoagulantes orales superase el 20%, publicados hasta el 12 de abril de 2025.
Fueron empleados datos de pacientes individuales: los investigadores de los ensayos proporcionaron los datos originales de cada uno de los pacientes a través de bases de datos estandarizadas. Se escogió un análisis por intención de tratar mediante un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox de efectos mixtos con unos interceptos y pendientes aleatorias para contemplar la posibilidad de que cada ensayo presentase un riesgo basal y un efecto del tratamiento diferentes. También se efectuó un modelo de efectos aleatorios, así como un análisis por protocolo, además de numerosos análisis de sensibilidad.
Se incluyeron 7 ensayos clínicos aleatorizados, por orden alfabético: ASCET, CADET, CAPRIE, HOST-EXAM, SMART-CHOICE 3, STOPDAPT-2 y STOPDAPT-3. Sus características se detallan en el estudio, pero se revisarán algunas de las más relevantes más adelante. Se incluyeron un total de 28.982 pacientes (14.507 asignados a clopidogrel; 14.475 asignados a AAS), que se siguieron durante una mediana de 2,3 años (rango intercuartílico de 1,1 a 4,0 años) bajo monoterapia.
En el objetivo primario, un compuesto de eventos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores -EACCM- (muerte cardiovascular, infarto e ictus), los pacientes asignados al brazo de clopidogrel presentaron una menor tasa de eventos frente al brazo de AAS (10,6% frente al 12,7%), con una hazard ratio de 0,86 (intervalo de confianza del 95% de 0,75-0,94), siendo una diferencia estadísticamente significativa (p=0,0021), sin presentar heterogeneidad significativa entre ensayos. Estos resultados se obtuvieron a costa de reducir significativamente las tasas de infarto y de ictus, no encontrando diferencias en mortalidad cardiovascular ni global, y tampoco en la tasa de trombosis del stent.
Se estableció un objetivo coprimario de seguridad, asumido como aquel sangrado con una puntuación en la escala BARC de 3 a 5, en caso de que esta escala fuese empleada en los ensayos, o en su defecto, la que fuera definida como sangrado mayor. No se encontraron diferencias entre ambos grupos (3,4% para el brazo de clopidogrel y 4% para el de AAS [hazard ratio de 1,00, intervalo de confianza del 95% de 0,76-1,32, p=0,99]). En este caso sí se observó heterogeneidad significativa, principalmente a causa del STOPDAPT-2, en el que se objetivó mayor número de sangrados mayores con clopidogrel, un hallazgo que no se replicó en los otros ensayos incluidos en el metaanálisis. Tampoco se observaron diferencias significativas en los objetivos secundarios de seguridad: cualquier sangrado, sangrado gastrointestinal mayor o cualquier sangrado gastrointestinal.
Se eligió un objetivo secundario principal de beneficio neto basado en la combinación de los objetivos primario y secundario, que resultó a favor de clopidogrel. Los resultados fueron consistentes en el resto de análisis, incluyendo el de subgrupos y uno preespecificado evaluando los 1.000 primeros días frente a los 1.000 días sucesivos.
Comentario
Una de las fortalezas del metaanálisis es la recopilación exclusiva de ensayos clínicos aleatorizados, ignorando la ingente cantidad de otros estudios con mayores limitaciones y menor peso. También cabe destacar una metodología estadística muy robusta, y dentro de esta, el haber procesado los datos de cada paciente incluido en los ensayos, consiguiendo un mayor grado de evidencia que con un metaanálisis de datos agregados. Otro aspecto positivo es circunscribir la comparación de AAS con clopidogrel y no extenderse a otros inhibidores del receptor P2Y12 que puedan tener un perfil de eficacia y seguridad distintos e interferir en la interpretación de los resultados y con ello su aplicación en la práctica clínica.
Sus limitaciones son inherentes a las de los ensayos incluidos; se plantea una doble pregunta. ¿La inclusión de ensayos en los que la tasa de revascularización era más baja puede haber distorsionado el resultado? Algunos ensayos se publicaron hace muchos años, cuando no se había generalizado el intervencionismo coronario percutáneo ni el resto de terapias hasta el nivel actual; no obstante, los resultados fueron consistentes en un análisis post hoc según estrategia de revascularización. ¿Y el hecho de que en algunos ensayos se utilizaran dosis altas de AAS puede haber penalizado a este brazo? Precisamente en los ensayos más antiguos se empleaban dosis de AAS diversas, desde 75 a 325 mg, si bien las dosis altas y bajas (≤100 y >100 mg, respectivamente) no presentaron diferencias en el análisis por subgrupos.
Una preocupación constante es la prevalencia de metabolizadores pobres o intermedios del citocromo CYP2C19, en los que clopidogrel puede presentar menor efecto antiagregante. Esta prevalencia es mayor en la población asiática, que supone dos tercios de la muestra del metaanálisis, y de los que la mayoría fueron incluidos en los ensayos más recientes, que evaluaron en gran medida a pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo con implante de stents farmacoactivos, presentando un riesgo isquémico de por sí más alto. Sin embargo, no hubo diferencias en el análisis por subgrupos entre regiones. Parece que las diferencias por la clase de metabolismo se dan principalmente en la fase temprana del síndrome coronario agudo, mientras que dichas diferencias se diluyen en la fase estable2. Por ello, los resultados podrían ser aplicables a la población de nuestro medio y al escenario del SCC.
El número necesario a tratar para prevenir un evento fue de 45, frente a los 121 descritos en un metaanálisis publicado en 2023 al que se hace referencia en las guías mencionadas3, y que incluyó el subanálisis de un ensayo con ticagrelor. Aunque este dato sea ahora más atractivo, el precio puede limitar su aplicación: el tratamiento diario con AAS ronda los 2 a 5 céntimos, mientras que con clopidogrel los 58 céntimos, según las formas disponibles en España4.
Como conclusión, la próxima actualización de las guías podría equiparar clopidogrel y AAS en la fase de mantenimiento del SCC, y no relegar al clopidogrel como alternativa al AAS, aunque su aplicación puede verse limitada por factores económicos.
Referencia
- Valgimigli M, Choi KH, Giacoppo D, Gragnano F, Kimura T, Watanabe H, et al.
- The Lancet 2025;406:1091–1102.
Bibliografía
- Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, Rossello X, Adamo M, Ainslie J, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2024;45:3415–3537.
- Lee SH, Jeong Y-H, Hong D, Choi KH, Lee JM, Park TK, et al. Clinical Impact of CYP2C19 Genotype on Clopidogrel-Based Antiplatelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention. JACC Cardiovasc Interv 2023;16:829–843.
- Gragnano F, Cao D, Pirondini L, Franzone A, Kim H-S, Von Scheidt M, et al. P2Y12 Inhibitor or Aspirin Monotherapy for Secondary Prevention of Coronary Events. J Am Coll Cardiol 2023;82:89–105.
- Vademecum online. Disponible en https://www.vademecum.es/ [consultado el 10/02/26].
Agradecimientos al Dr. Guillermo Aldama López por su ayuda en la revisión y mejora de esta entrada.
