La insuficiencia cardiaca (IC) es una enfermedad con una alta morbimortalidad a nivel mundial. Desde hace varios años, existe numerosa evidencia que establece el beneficio pronóstico de diversos fármacos, especialmente en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (FEVIr). Betabloqueantes (BB), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), en ocasiones combinados con inhibidores de la neprilisina (INRA), antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM), y más recientemente inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) se incluyen hoy en día como pilares fundamentales en el tratamiento médico óptimo (TMO) de los pacientes con IC FEVIr, junto a otros fármacos como los diuréticos, que no han demostrado beneficio pronóstico^1,2.

Dentro de las posibles causas y desencadenantes de una IC FEVIr, las arritmias pueden ocasionar un cuadro de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI), habitualmente reversible, denominado miocardiopatía inducida por arritmias, o taquimiocardiopatía^3,4. Una de las más asociadas a este cuadro es la fibrilación auricular (FA), surgiendo el término miocardiopatía relacionada con la FA (MRFA)⁴. En estos pacientes, la recuperación del ritmo sinusal (RS) en muchos casos ocasiona una normalización de la función ventricular izquierda. Sin embargo, hasta el momento, ningún estudio aleatorizado había conseguido demostrar que estos pacientes pudieran beneficiarse de la suspensión del TMO para la insuficiencia cardiaca, a pesar de haber recuperado una FEVI normal.

Investigadores australianos han llevado a cabo el ensayo WITHDRAW-AF para evaluar esta hipótesis. Se trata de un estudio aleatorizado, multicéntrico, de diseño cruzado, abierto, que pretende estudiar el impacto de la retirada del tratamiento para la IC en pacientes con historia de MRFA y FEVI recuperada, tras estrategia de control de ritmo. Los pacientes debían estar asintomáticos, en ritmo sinusal durante los últimos 6 meses, no presentar zonas de realce tardío de gadolinio (RTG) por resonancia magnética cardiaca (RMC) y llevar previamente al menos dos fármacos para insuficiencia cardiaca (incluyendo diuréticos de asa, ARM, IECA, ARA-II, INRA o BB).

Se aleatorizaron a los pacientes a dos grupos, en función de cuándo se llevaba a cabo la intervención. A los participantes del grupo A se les suspendieron los fármacos de forma precoz, desde el momento de la aleatorización, y se mantuvieron sin tratamiento para la IC durante los primeros 6 meses de seguimiento. Durante ese periodo, los participantes del grupo B mantuvieron el tratamiento previo. Finalizados estos 6 meses de seguimiento, a los pacientes del grupo A se les reintrodujeron los fármacos para la IC, mientras que a los pacientes del grupo B se les suspendieron, completando un nuevo seguimiento de 6 meses. El objetivo primario evaluó el número de pacientes que mantuvieron una FEVI ≥50% tras los 6 primeros meses de seguimiento en cada grupo, medida por RMC. Como objetivos secundarios, se establecieron parámetros de imagen, clase funcional, calidad de vida, biomarcadores, recurrencia arrítmica, así como objetivos de seguridad como eventos cardiovasculares mayores (MACE), hospitalizaciones por IC y mortalidad cardiovascular. Todos estos objetivos secundarios se analizaron empleando a cada sujeto como su propio control (resultados con frente a sin tratamiento para la IC). Se aplicó un modelo de regresión logística para el objetivo primario, realizando un análisis por intención de tratar, además de un análisis por protocolo que arrojó un resultado similar.

Se incluyeron 60 pacientes entre julio de 2021 y mayo de 2024, aleatorizados 1:1 a las dos estrategias. El 97% de ellos se había sometido a una ablación por catéter (radiofrecuencia) de FA previamente. Todos los pacientes cumplieron con el protocolo de suspensión de medicación para la IC, y completaron un seguimiento total de 12 meses. En cuanto al objetivo primario, tras los 6 primeros meses de seguimiento, el 90% de los participantes que suspendieron precozmente el tratamiento (27 de 30 en el grupo A) y el 100% de los participantes que no lo modificaron (30 de 30 en el grupo B) mantuvieron una FEVI ≥50% por RMC, sin encontrarse diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (OR 1,18; intervalo confianza al 95%: 0,27-2,82; p=0,47).

Posteriormente, todos los pacientes del grupo A reiniciaron el tratamiento para la IC, y los participantes del grupo B lo suspendieron. Tras completar otros 6 meses de seguimiento sin tratamiento para la IC, el 93% de los participantes del grupo B (28/30) mantuvieron una FEVI ≥50% por RMC. En total, 5 participantes deterioraron la FEVI con las dos estrategias de suspensión de la medicación (3 en el grupo A y 2 en el grupo B). Todos ellos recuperaron una FEVI ≥50% tras la reintroducción del tratamiento para la IC. No se observaron diferencias significativas en niveles de péptidos, parámetros de imagen, síntomas de IC, calidad de vida o recurrencia arrítmica al comparar los resultados con y sin tratamiento para la IC. No se notificaron MACE ni mortalidad cardiovascular durante el seguimiento. De los 55 participantes que mantuvieron una FEVI ≥50% durante los 12 meses de seguimiento establecido (provenientes de ambos grupos), 50 aceptaron completar un seguimiento adicional de 12 meses, suspendiendo nuevamente o manteniendo suspendido el tratamiento para la IC. Todos ellos presentaron una FEVI ≥50% evaluada por ecocardiograma transtorácico (ETT) tras completar estos 12 meses adicionales de seguimiento, sin notificarse empeoramiento clínico.

Por tanto, los autores concluyen que, en pacientes seleccionados con MRFA y FEVI recuperada tras estrategia de control de ritmo, puede considerarse una estrategia de retirada del tratamiento para la IC, manteniendo un seguimiento estrecho que incluya monitorización remota del ritmo cardiaco y controles periódicos de la FEVI.

Javier Goñi:"Estos criterios de selección aportan una alta validez interna, aunque limitan su validez externa (generalización), y pueden explicar, en parte, los resultados positivos del WITHDRAW-AF". #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Comentario

La IC con FEVI recuperada es una patología frecuente, que incluye un espectro de pacientes y etiologías muy heterogéneas. Las guías de práctica clínica actuales indican que estos pacientes deben mantener el TMO de forma indefinida, dado el riesgo de empeoramiento de la IC observado en los estudios realizados hasta el momento, incluyendo pacientes con miocardiopatía relacionada con arritmia^1-3,5. Tras la publicación del WITHDRAW-AF, por primera vez se dispone de evidencia basada en ensayos clínicos sobre la retirada escalonada de medicación para IC en pacientes con MRFA con FEVI recuperada y mantenimiento del RS.

Uno de los precedentes de este estudio fue el ensayo TRED-HF, publicado por Brian P. Halliday y colaboradores el año 2019 en The Lancet. Este estudio evaluó la suspensión del tratamiento para la IC en pacientes asintomáticos con miocardiopatía dilatada (MCD) de cualquier origen, y FEVI inicialmente reducida <40%, pero ≥50% al momento del reclutamiento. El ensayo siguió un protocolo de retirada escalonada de los fármacos similar al del WITHDRAW-AF. Se aleatorizó 1:1 a 51 pacientes a retirada precoz frente a continuación del tratamiento de la IC, con un seguimiento inicial de 6 meses. Como objetivo primario, se evaluó el porcentaje de pacientes que presentaron empeoramiento de la MCD a los 6 meses de seguimiento (debiendo cumplir al menos uno de los siguientes: empeoramiento de la FEVI, aumento del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo (VTDVI), aumento del NT-proBNP o desarrollo de clínica de IC), comparando ambos grupos. Un 44% de los pacientes aleatorizados a la interrupción precoz del tratamiento cumplieron el objetivo primario de empeoramiento de la MCD frente a ningún paciente en el grupo conservador. Los autores concluyen a favor de mantener de forma indefinida el TMO en todos estos pacientes, mientras no se identifique predictores de recaída con la retirada del TMO⁶.

Dentro de las posibles causas de MCD, en los últimos años ha surgido interés en evaluar si en algunas etiologías específicas, como la miocardiopatía periparto o la miocardiopatía inducida por arritmia, puede resultar segura la retirada parcial o total del TMO⁷. En el caso concreto de la MRFA, la FA es la única causa reconocida de DSVI, hablándose de MRFA “pura”. Sin embargo, en otros pacientes se pueden identificar formas de MRFA “impuras” o superpuestas, al existir varias posibles causas de DSVI^4,5. Por ello, los investigadores australianos llevaron a cabo una selección muy rigurosa de pacientes que tuviesen una alta probabilidad de presentar DSVI atribuible a MRFA de forma aislada, para llevar a cabo la retirada del TMO de manera más segura.

A diferencia del ensayo TRED-HF, en este estudio se excluyeron los pacientes que presentaban realce tardío de gadolinio (RTG) en la RMC de cribado; todos los pacientes presentaban FA, y debía existir una relación temporal entre el diagnóstico de la FA y el desarrollo de DSVI; y como se ha señalado, se excluyeron los pacientes en los que se identificó una posible causa alternativa de DSVI, además de pacientes con valvulopatías al menos moderadas. Tampoco se incluyeron aquellos pacientes que tuviesen otra indicación para recibir IECA o ARA-II (por ejemplo, pacientes con diabetes tipo 2 o hipertensión arterial en tratamiento con 2 o más fármacos), además de pacientes que recibieran betabloqueantes por arritmias ventriculares, dado que el empeoramiento de estas condiciones podía limitar la retirada del tratamiento para la IC. Para reducir el riesgo de incluir pacientes con IC subclínica, se excluyeron pacientes que presentasen niveles de péptidos natriuréticos altos (NT-proBNP ≥250 pg/ml).

Estos criterios de selección aportan una alta validez interna, aunque limitan su validez externa (generalización), y pueden explicar, en parte, los resultados positivos del WITHDRAW-AF. Por un lado, la mayoría de los pacientes (un 90%) mantuvo una FEVI ≥50% a los 6 meses de la suspensión del tratamiento para la IC (tanto en el grupo de suspensión precoz como en el de la tardía), a diferencia de lo observado en el TRED-HF. Por otro lado, aunque 5 pacientes presentaron deterioro de la FEVI durante ese periodo, todos ellos recuperaron una FEVI>50% tras la reintroducción del TMO, y el deterioro de la FEVI no se tradujo en síntomas de IC ni en efectos adversos. Además, también destaca que, durante el seguimiento adicional de 12 meses (tras completar los dos periodos de 6 meses iniciales), los 50 pacientes que lo completaron sin tratamiento para la IC mantuvieron una FEVI≥50% (mediana de FEVI 60%), y no desarrollaron síntomas ni signos de IC.

Javier Goñi:"Los resultados son alentadores, al abrir la posibilidad de suspender un tratamiento que hasta ahora se consideraba indefinido. Sin embargo, es necesario realizar nuevos estudios con muestras más amplias y seguimiento más prolongado para confirmar estos hallazgos". #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Otro de los aspectos a destacar es el protocolo de suspensión del tratamiento, que perseguía realizar una desescalada segura. Este se llevó a cabo de forma paulatina y realizando un seguimiento clínico estrecho, siguiendo un protocolo similar al empleado en el TRED-HF. En primer lugar, se suspendieron los diuréticos, para detectar pacientes que desarrollasen datos de congestión de forma precoz tras su suspensión. Posteriormente se interrumpieron los betabloqueantes, para que, en caso de ocurrir una recaída de FA, se pudiera diagnosticar y tratar de forma rápida (con fármacos antiarrítmicos, cardioversión eléctrica o reablación). En tercer lugar, se suspendieron los antialdosterónicos (ARM), y, por último, los IECA, ARA-II o IRNA, por ser los fármacos con la evidencia más robusta como tratamiento de la DSVI^1,2. Además, se realizó un ETT de control a las 4 semanas de la suspensión completa del tratamiento farmacológico, con el objetivo de descartar un deterioro de la FEVI previo a completar el seguimiento de 6 meses sin tratamiento.

El seguimiento clínico en consultas se complementó con un seguimiento remoto intensivo, que incluyó la toma diaria de constantes vitales y peso, y el control remoto del ritmo. Este se llevaba a cabo con un monitor cardiaco implantable, o mediante el envío de dos ECG diarios con un dispositivo KardiaMobile. Los autores detallan que la tasa de recurrencia de la FA fue del 43 % globalmente, sin diferencias significativas en la carga de FA al comparar el tiempo con vs sin tratamiento para la IC (1,4 % frente al 0,6%, p=0,5).

Aunque con resultados discordantes, diversos estudios previos han mostrado que la ablación con catéter como estrategia de control del ritmo puede resultar beneficiosa en pacientes con DSVI y FA. Uno de los principales estudios en esta línea es el ensayo CASTLE-AF, donde se aleatorizó a 363 pacientes con IC, FEVI ≤35% y FA en tratamiento para la IC a control de ritmo mediante ablación con catéter vs control de frecuencia o ritmo farmacológico. En este estudio, la ablación con catéter logró una reducción significativa del objetivo combinado de muerte por cualquier causa u hospitalización por insuficiencia cardiaca, frente al tratamiento farmacológico (28,5% frente al 44,6%, HR 0,62; IC 95%: 0,43-0,87) tras un seguimiento medio de 38 meses⁸. Otros ensayos han arrojado resultados contradictorios, como el ensayo AMICA, en el que se aleatorizó a pacientes en IC con FEVI ≤35% y FA a ablación con catéter frente a TMO, no observando diferencias significativas en la mejoría de la FEVI a 1 año (8,8% frente al 7,3%, p=0,36)⁹.

Recientemente, el ensayo CAMERA-MRI mostró nuevamente resultados positivos de la ablación con catéter en pacientes con FA y DSVI. En este estudio, se aleatorizaron pacientes con FA permanente y FEVI ≤45% sin otra causa aparente, en tratamiento para la IC, a dos grupos: control de ritmo con ablación por catéter frente a control de frecuencia. Tras un seguimiento de 4 años, los pacientes que habían sido sometidos a ablación con catéter presentaron mayor porcentaje de recuperación de la FEVI frente a los que recibieron solo tratamiento para la IC (incremento de FEVI 16,4% frente al 8,6%, p=0,008). Este estudio además arrojó otro dato consistente con lo observado en el WITHDRAW-AF: el mayor beneficio en mejoría de la función sistólica se observó en pacientes con ausencia de RTG en la RMC, sugiriendo que los pacientes en los que no existiese otra causa de DSVI eran los que más se beneficiaban de la ablación por catéter¹⁰. Sin embargo, hay que señalar que estos estudios se realizaron en pacientes sintomáticos, con una FEVI reducida, y no se evaluó el efecto de la ablación con catéter en pacientes a los que se les hubiera suspendido el TMO. Por ello, el WITHDRAW-AF arroja evidencia sobre el posible beneficio de la ablación por catéter de la FA en un escenario clínico notablemente diferente al de los estudios previos.

Como se ha señalado, 5 participantes presentaron una caída de la FEVI<50% en los primeros 6 meses tras la suspensión del tratamiento para la IC. Estos pacientes no presentaron clínica de IC, y recuperaron la función sistólica con la reintroducción del TMO. Solo 1 de ellos presentó recurrencia de FA, y las características basales fueron similares a las de los pacientes que no presentaron deterioro de la FEVI.

Los autores sí que destacan que 4 de estos 5 pacientes desarrollaron nuevo RTG en la RMC de control, frente a solo 2 de los 55 pacientes que no deterioraron FEVI. Además, 2 de estos 5 pacientes desarrollaron un bloqueo de rama izquierda de novo. En el análisis por subgrupos, se observó que una FEVI al reclutamiento ≤55% se asociaba de forma significativa con un aumento del riesgo de deterioro de la FEVI<50% tras la suspensión del tratamiento para la IC (OR 5,67; p=0,04). Dados estos hallazgos, los autores sugieren que estos pacientes probablemente presentasen una MCD no isquémica subyacente, y no una MRFA “pura”. Por ello, resulta preciso seguir investigando qué factores predicen la recaída de la DSVI tras la suspensión del TMO. Los autores sugieren que una FEVI>55% puede suponer un punto de corte más seguro para considerar un paciente con MRFA y FEVI recuperada candidato a suspender TMO. Otro aspecto que queda abierto tras este estudio es cómo realizar un seguimiento seguro a estos pacientes. Los investigadores recomiendan realizar una monitorización estrecha de estos pacientes, que probablemente debiera incluir un control de la FEVI anual.

En un editorial acompañante al artículo del European Heart Journal, Tina Baykaner y Javed Butler destacan la importancia de esta investigación, señalando también algunas de sus limitaciones¹¹. Por un lado, los criterios de inclusión empleados pueden haber contribuido a seleccionar pacientes con un perfil clínico favorable. Por ejemplo, se incluyeron pacientes que solo precisaban 2 fármacos para la IC, entre ellos los diuréticos de asa, que no han demostrado beneficio pronóstico en la IC. Cabe señalar también que la tasa de uso de los iSGLT2 fue muy reducida (un 10%), debido al periodo de inclusión del estudio, por lo que no se pudo evaluar el efecto de su interrupción. Por otro lado, al ser un ensayo abierto, la recogida de algunas variables autoasignadas puede haberse visto influenciada.

Otra limitación del estudio es que los pacientes fueron observados sin tratamiento para la IC inicialmente durante un periodo corto (6 meses) y, a pesar de tener un diseño cruzado, el tamaño muestral es pequeño, por lo que existe el riesgo de infradiagnosticar complicaciones tardías o infrecuentes. Los autores señalan que puede resultar complejo establecer la relación causal entre la FA y la DSVI en la práctica clínica diaria, siendo también necesario investigar más qué papel juegan tanto el TMO como la ablación de la FA en la recuperación inicial de la FEVI en estos pacientes. Además, a pesar de los criterios de selección empleados, y de excluir a pacientes con RTG en la RMC de cribado, no se descartó completamente que los pacientes reclutados presentasen otras causas subyacentes de MCD, destacando que no se realizase estudio genético. Este hecho se mostró de forma clara en los pacientes que empeoraron la FEVI tras la suspensión del TMO. Un 80% (4 de 5) desarrolló nuevo RTG, pudiendo traducir este hallazgo una MCD subyacente con potencial riesgo de progresión subclínica tras la suspensión del TMO. Además, no se identificó ningún predictor de recaída inicial ni en el ETT de seguridad, salvo una FEVI entre 50-55% al reclutamiento, por lo que existe aún incertidumbre sobre cómo predecir la recaída de la FEVI de estos pacientes.

A modo de conclusión, este estudio sugiere que, en pacientes asintomáticos con alta probabilidad de MRFA y FEVI recuperada en ritmo sinusal, la suspensión del TMO puede ser segura, siendo preciso realizar un seguimiento estrecho y prolongado de estos pacientes. Los resultados son alentadores, al abrir la posibilidad de suspender un tratamiento que hasta ahora se consideraba indefinido. Sin embargo, es necesario realizar nuevos estudios con muestras más amplias y seguimiento más prolongado para confirmar estos hallazgos.

Referencia

Withdrawal of heart failure therapy after atrial fibrillation rhythm control with ejection fraction normalization: the WITHDRAW-AF trial

• Segan L, Kistler PM, Nanayakkara S, Taylor A, Hare J, Costello B, Chieng D, Crowley R, William J, Sugumar H, Cho K, Voskoboinik A, Ling LH, Nderitu Z, Azzopardi S, Curtin A, Premaratne M, McLellan AJ, Mariani J, Morton JB, Lee G, Joseph S, Reid C, Kaye DM, Kalman JM, Prabhu S.
• Eur Heart J. 2026 Jan 7;47(2):250-262.

Bibliografía

1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Baumbach A, Böhm M, Burri H, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal. Oxford University Press; 2021. p. 3599–726. doi:10.1093/eurheartj/ehab368 PubMed PMID: 34447992.
2. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2022 May 3;79(17):e263–421. doi:10.1016/j.jacc.2021.12.012 PubMed PMID: 35363500.
3. Wilcox JE, Fang JC, Margulies KB, Mann DL. Heart Failure With Recovered Left Ventricular Ejection Fraction: JACC Scientific Expert Panel. Journal of the American College of Cardiology. Elsevier USA; 2020. p. 719–34. doi:10.1016/j.jacc.2020.05.075 PubMed PMID: 32762907.
4. Shoureshi P, Tan AY, Koneru J, Ellenbogen KA, Kaszala K, Huizar JF. Arrhythmia-Induced Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology. Elsevier Inc.; 2024. p. 2214–32. doi:10.1016/j.jacc.2024.03.416 PubMed PMID: 38811098.
5. Domínguez-Rodríguez LM, Dobarro D, Iglesias-Otero C, Crespo-Leiro MG, Raposeiras-Roubín S, Álvarez-García J, et al. Guideline-directed medical therapy for heart failure in arrhythmia-induced cardiomyopathy with improved left ventricular ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2025 Mar 1;27(3):442–52. doi:10.1002/ejhf.3556 PubMed PMID: 39694688.
6. Halliday BP, Wassall R, Lota AS, Khalique Z, Gregson J, Newsome S, et al. Withdrawal of pharmacological treatment for heart failure in patients with recovered dilated cardiomyopathy (TRED-HF): an open-label, pilot, randomised trial. The Lancet. 2019 Jan 5;393(10166):61–73. doi:10.1016/S0140-6736(18)32484-X PubMed PMID: 30429050.
7. Kodur N, Tang WHW. Management of Heart Failure With Improved Ejection Fraction: Current Evidence and Controversies. JACC: Heart Failure. Elsevier Inc.; 2025. p. 537–53. doi:10.1016/j.jchf.2025.02.007 PubMed PMID: 40204384.
8. Marrouche NF, Brachmann J, Andresen D, Siebels J, Boersma L, Jordaens L, et al. Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure. New England Journal of Medicine. 2018 Feb;378(5):417–27. doi:10.1056/nejmoa1707855 PubMed PMID: 29385358.
9. Kuck KH, Merkely B, Zahn R, Arentz T, Seidl K, Schlüter M, et al. Catheter Ablation Versus Best Medical Therapy in Patients With Persistent Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure: The Randomized AMICA Trial. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2019 Dec 1;12(12). doi:10.1161/CIRCEP.119.007731 PubMed PMID: 31760819.
10. Sugumar H, Prabhu S, Costello B, Chieng D, Azzopardi S, Voskoboinik A, et al. Catheter Ablation Versus Medication in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction: Late Outcomes of CAMERA-MRI Study. JACC Clin Electrophysiol. 2020 Dec 14;6(13):1721–31. doi:10.1016/j.jacep.2020.08.019 PubMed PMID: 33334453.
11. Baykaner T, Butler J. Managing atrial fibrillation-mediated cardiomyopathy: the causality-consequence conundrum. European Heart Journal. Oxford University Press; 2026. p. 263–5. doi:10.1093/eurheartj/ehaf764 PubMed PMID: 41217861.