El canal de sodio cardiaco NaV1.5 participa en la fase inicial del potencial de acción y es fundamental para la despolarización cardiaca. Las mutaciones en el gen SCN5A, que codifica este canal, se asocian a diversas enfermedades arrítmicas hereditarias.
Las variantes con pérdida de función pueden reducir la corriente de sodio y provocar patologías como el síndrome de Brugada, trastornos de conducción cardiaca, fibrilación auricular o miocardiopatía dilatada. Estas variantes suelen detectarse en pacientes con parada cardiaca o síncope de origen desconocido, así como en estudios genéticos familiares. Algunos portadores pueden no presentar alteraciones en el ECG basal. El diagnóstico del síndrome de Brugada se basa en un patrón específico en el ECG, que en ocasiones solo aparece tras un test de provocación con bloqueadores de sodio (SCBC).
El estudio que comentamos evalúa el perfil clínico y el pronóstico de pacientes portadores de variantes patogénicas o probablemente patogénicas de pérdida de función en el gen SCN5A con SCBC negativo, un grupo escasamente caracterizado hasta la fecha. Mientras que la evolución clínica de los pacientes con SCBC positivo está mejor definida en la literatura, existe incertidumbre sobre el pronóstico de aquellos que tienen un resultado negativo.
En esta cohorte retrospectiva se incluyeron 162 pacientes de 43 familias (media de edad 37±19 años) de cinco hospitales universitarios franceses. El 43% (69 pacientes) presentaban SCBC negativo. De estos 69 pacientes, 25 (36%) presentaban defectos de conducción intraventricular al inicio del estudio, y 19 (28 %) un bloqueo auriculoventricular de primer grado. En comparación con los pacientes con SCBC positivo, este grupo mostró menor prevalencia de alteraciones de conducción basales y una tasa significativamente inferior de implantación de desfibrilador automático implantable. Durante un seguimiento superior a 6 años no se registraron eventos arrítmicos ventriculares en los pacientes con SCBC negativo, lo que sugiere un perfil de bajo riesgo arrítmico.
No obstante, el estudio evidencia que este grupo no está exento de progresión de la enfermedad. Más de la mitad de los pacientes desarrollaron enlentecimiento progresivo de la conducción, objetivado por la prolongación de los intervalos PR y QRS. Este fenómeno se asoció con mayor edad, sexo masculino y con variantes tipo no missense.
En conjunto, los resultados indican que los portadores de variantes SCN5A con SCBC negativo presentan un buen pronóstico arrítmico, pero con un riesgo de deterioro progresivo del sistema de conducción y, en menor medida, de otras manifestaciones como arritmias supraventriculares o alteraciones estructurales como miocardiopatía dilatada, lo que puede justificar un seguimiento clínico periódico.
Comentario
El estudio presenta varias fortalezas que le confieren un notable interés clínico. En primer lugar, analiza una cohorte relativamente amplia para un subgrupo tan específico y poco estudiado como los portadores de variantes patogénicas o probablemente patogénicas de SCN5A con SCBC negativo. Además, incluye un seguimiento prolongado y multicéntrico, lo que permite evaluar no solo el riesgo arrítmico inicial, sino también la evolución clínica a largo plazo. Especialmente relevante resulta la comparación intrafamiliar entre portadores de la misma variante genética con diferente respuesta al SCBC, ya que aporta información valiosa sobre la heterogeneidad fenotípica y la compleja correlación genotipo-fenotipo de las variantes con pérdida de función de SCN5A.
Uno de los hallazgos más llamativos es la ausencia de eventos arrítmicos ventriculares durante el seguimiento en los pacientes con SCBC negativo. Este dato resulta especialmente tranquilizador desde el punto de vista clínico y apoya la idea de que este subgrupo presenta un pronóstico arrítmico claramente más favorable que los pacientes con SCBC positivo. Sin embargo, esta observación debe interpretarse con cautela debido al diseño retrospectivo del estudio y a posibles sesgos de selección y seguimiento. Los pacientes con SCBC negativo recibieron, en general, un control menos intensivo y menos exploraciones complementarias, lo que podría infraestimar la incidencia real de eventos o alteraciones evolutivas. Asimismo, la edad relativamente joven de la cohorte podría explicar que parte de las manifestaciones clínicas aún no se hayan desarrollado. En este sentido, la ausencia de eventos no equivale necesariamente a ausencia absoluta de riesgo, sino probablemente a un riesgo menor o más tardío.
A pesar del excelente perfil arrítmico observado, el estudio demuestra que las alteraciones de conducción constituyen una manifestación frecuente y progresiva en estos pacientes. Más de un tercio ya presentaban trastornos de conducción en el ECG basal y aproximadamente la mitad desarrollaron enfermedad de conducción durante el seguimiento. Este hallazgo refuerza la idea de que las variantes con pérdida de función de SCN5A no deben interpretarse únicamente desde la perspectiva del síndrome de Brugada, sino como parte de un espectro electrofisiológico mucho más amplio. Además, la asociación de enfermedad de conducción con sexo masculino y mayor edad coincide con observaciones previas y sugiere una evolución progresiva y dependiente del tiempo.
Resulta también interesante la observación de familias completas con portadores persistentemente “fenotipo negativos”, incluso tras pruebas farmacológicas repetidamente negativas. Aunque este aspecto no fue evaluado de forma específica, plantea la posibilidad de que determinados modificadores genéticos o ambientales condicionen una menor penetrancia clínica dentro de ciertas familias.
Por otro lado, el trabajo refuerza el concepto de que las cardiopatías asociadas a SCN5A constituyen un espectro clínico amplio, variable y multifactorial, incluyendo no solo canalopatías arrítmicas clásicas, sino también manifestaciones supraventriculares y estructurales1,2. La aparición de fibrilación auricular, flutter auricular o taquicardias auriculares focales confirma el papel del canal de sodio cardiaco en la fisiología auricular. Además, aunque infrecuente, la identificación de casos de miocardiopatía dilatada subraya la posible existencia de un fenotipo electroestructural asociado a determinadas variantes de SCN5A, especialmente aquellas con pérdida de función más grave.
Los resultados también reabren el debate sobre el papel del test de provocación con bloqueadores de sodio en portadores de variantes patogénicas o probablemente patogénicas de SCN5A. Aunque las guías actuales cuestionan su utilidad sistemática en este contexto y advierten sobre posibles problemas de interpretación y seguridad3, este estudio sugiere que el SCBC continúa teniendo valor clínico, ya que permite diferenciar dos poblaciones fenotípicamente distintas y con evolución pronóstica diferente. Los pacientes con SCBC positivo mostraron alteraciones eléctricas y de conducción más marcadas, mientras que aquellos con SCBC negativo presentaron un perfil claramente menos arrítmico.
No obstante, el estudio también recuerda que el SCBC no está exento de riesgos. Los autores describen casos en los que la prueba tuvo que interrumpirse por ensanchamiento significativo del QRS o incluso degeneración a fibrilación ventricular, especialmente en pacientes con alteraciones basales importantes de conducción. Estos hallazgos apoyan la necesidad de extremar las precauciones durante la realización del test y evitarlo en determinados perfiles de alto riesgo.
Desde el punto de vista práctico, los resultados sugieren que los portadores de variantes SCN5A con SCBC negativo podrían beneficiarse de un seguimiento clínico periódico menos intensivo desde el punto de vista arrítmico, pero mantenido en el tiempo y orientado principalmente a detectar progresión de enfermedad de conducción o desarrollo de afectación estructural. En pacientes estables, controles electrocardiográficos espaciados podrían ser suficientes, reservando exploraciones más complejas para aquellos con empeoramiento clínico o eléctrico.
Finalmente, el editorial acompañante de Postema4 enfatiza una reflexión especialmente relevante en la era de la medicina genética: no todo portador de una variante patogénica o probablemente patogénica en SCN5A debe considerarse automáticamente un “paciente Brugada”, particularmente en ausencia de expresión fenotípica demostrable. Este estudio ilustra perfectamente esa complejidad y pone de manifiesto que el verdadero desafío actual no es únicamente identificar variantes genéticas, sino interpretar adecuadamente su significado clínico en cada individuo, integrando genética, fenotipo y evolución clínica a largo plazo.
Referencia
- Elodie Surget, Gael Clerici, Frédéric Sacher, Raphael Martins, Philippe Maury, Isabelle Denjoy, Aurélie Thollet, Julien Barc, Jean Jacques Schott, Nathalie Drapier, Richard Redon, Jean Baptiste Gourraud, Vincent Probst.
- Europace. 2026;28(3):euag014. doi:10.1093/europace/euag014.
Bibliografía
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- Heymans ABM, Vink AS, Boukens BJ, Bezzina CR, Verkerk AO, Remme CA. SCN5A cardiomyopathy: from ion channel dysfunction to clinical disease. Curr Cardiol Rep. 2025;27(8):1043-1054. doi:10.1007/s11886-025-02298-5.
- Behr ER, Veerakul G, Nakagawa M, Napolitano C, Papatheodorou E, Priori SG, et al. The diagnostic role of pharmacological provocation testing in cardiac electrophysiology: a clinical consensus statement of the APHRS, EHRA, HRS, LAHRS, and SOLAECE. Europace. 2025;27(4):euaf067. doi:10.1093/europace/euaf067.
- Postema PG. Further mystification of SCN5A phenotypes: sodium channel blockade in individuals with loss-of-function sodium channel mutations dangerous or helpful? Europace. 2026;28(3):euag035. doi:10.1093/europace/euag035.
