En el manejo de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO), a menudo nos centramos únicamente en el gradiente en el tracto de salida (LVOT) y en el consumo pico de oxígeno (pVO2) como el "patrón oro" de la capacidad funcional. Sin embargo, nuestros pacientes no viven su día a día corriendo en una cinta al máximo esfuerzo; viven en el espectro submáximo del ejercicio (en torno al umbral VT1).
Ya sabíamos por los resultados primarios del ensayo EXPLORER-HCM que mavacamten, el primer inhibidor de la miosina cardiaca de su clase, mejoraba los síntomas, los gradientes y el pVO2. Pero aún nos quedaban algunas dudas por resolver: ¿mavacamten mejora solo el gasto cardiaco máximo, o hay una mejora real en la eficiencia cardiopulmonar y en el acoplamiento ventrículo-arterial? Esta es la duda que pretende resolver este análisis secundario del EXPLORER-HCM en el que se muestran algunas de las otras variables de la ergoespirometría (CPET) para intentar darnos esta respuesta, poniendo así el foco en parámetros ventilatorios que son también importantes predictores pronósticos.
Así pues, este subanálisis de Wheeler et al., representa un análisis exploratorio preespecificado del ensayo aleatorizado fase 3 EXPLORER-HCM, en el que se incluyeron 251 pacientes con MCHO sintomática, aleatorizados 1:1 a mavacamten o placebo durante 30 semanas. A todos se les realizó una CPET en tapiz rodante o bicicleta, tanto al inicio como al final del tratamiento. El objetivo fue evaluar parámetros más allá del pVO2, tanto en el esfuerzo máximo como submáximos. Algunos de los resultados que muestra este trabajo son los siguientes:
- Eficiencia ventilatoria: entre los pacientes aleatorizados al grupo de mavacamten, se objetivó una mejora a nivel de la pendiente Slope-VE/VCO2 (un marcador ergoespirométrico clave en las presiones de llenado VI y eficiencia ventilatoria) que fue estadísticamente significativa frente a placebo, con una diferencia de medias (LS) de −2,6 (IC 95%: −3,58 a −1,52; p<0,001). Además, el equivalente del CO2 en el pico de ejercicio (VE/VCO2@VAM) también se redujo significativamente: −2,2 (IC 95%: −3,05 a −1,26; p<0,001).
- Hemodinámica del ejercicio y potencia: también entre los pacientes aleatorizados al grupo de mavacamten, se objetivó una mejora a nivel de la potencia circulatoria (circulatory power), un parámetro subrogado de la potencia cardiaca (pVO2 x TAS pico) que aumentó en +372,9 ml/kg/min x mmHg (p=0,001). Además, la portencia ventilatoria (ventilatory power) (Slope-VE/VCO2 x TAS pico) también mejoró en +0,6 mmHg (p<0,001).
- Intercambio gaseoso y perfusión: también entre los pacientes aleatorizados al grupo de mavacamten, se observó una mejora en otros de los parámetros de intercambio gaseoso y perfusión como la PETCO2, en la que la PETCO2@VAM aumentó en +2,0 mmHg (p<0,001), así y como en el reposo PETCO2@rest que mostró mejoría (+0,8 mmHg; p=0,03).
Así pues, mavacamten no solo aumenta la capacidad máxima (pVO2) sino que mejora la eficiencia ventilatoria. La reducción de la pendiente VE/VCO2 (−2,6 unidades) es clínicamente muy relevante, ya que sabemos que valores elevados (>36-37) se asocian independientemente con mortalidad y progresión a insuficiencia cardiaca. Además, la mejora en el PETCO2 y la potencia circulatoria sugiere una optimización del gasto cardiaco y una reducción de las presiones de llenado durante el esfuerzo, corrigiendo el mismatch ventilación/perfusión típico de la MCHO. Estos beneficios fisiológicos se observan tanto en pico como en esfuerzo submáximo, lo que explica por qué los pacientes refieren sentirse mejor en sus actividades cotidianas (caminar, subir escaleras) y no solo en esfuerzos extremos.
Comentario
Desde el punto de vista de la ergoespirometría, este subestudio valida el mecanismo fisiopatológico del fármaco. En la MCHO, la limitación al ejercicio no es solo la obstrucción; es la disfunción diastólica grave que eleva las presiones capilares pulmonares, provocando hiperventilación (Slope VE/VCO2 elevado) y mal intercambio gaseoso (bajo PETCO2, y alto EqCO2).
El dato de la pendiente VE/VCO2 es, en mi opinión, el más valioso de este análisis. Pasar de una media basal de 33,6 a 31,1 en el grupo mavacamten significa casi "normalizar" la respuesta ventilatoria de muchos pacientes. Recordemos que al corregir esta ineficiencia ventilatoria el paciente experimenta una menos disnea para la misma carga de trabajo.
Además, el aumento de la potencia circulatoria (+372 unidades) y del PETCO2 (+2 mmHg) confirma que el fármaco está logrando aumentar el volumen sistólico efectivo durante el esfuerzo, superando la obstrucción y mejorando la perfusión pulmonar. No es solo que el gradiente baje; es que el corazón bombea mejor y el pulmón recibe sangre de forma más eficiente.
Sin embargo, debemos señalar algunas limitaciones importantes: desde mi punto de vista el estudio se queda corto en la caracterización de los parámetros submáximos. Se echa de menos la inclusión de parámetros de eficiencia ventilatoria más robustos e independientes del esfuerzo como el OUES (oxygen uptake efficiency slope) o el comportamiento del EqCO2 y PETCO2 específicamente en el primer umbral (VT1), que son el verdadero reflejo de la vida diaria del paciente.
Asimismo, sorprende la ausencia de marcadores pronósticos clásicos en insuficiencia cardiaca que habrían aportado un valor enorme, como la cinética de recuperación de oxígeno (VO2-RD), el VO2 en VT1 expresado como porcentaje del predicho (más útil que el valor absoluto), o parámetros de recuperación como el índice de recuperación de la frecuencia cardiaca.
Referencia
- Wheeler MT, Olivotto I, Elliott PM, et al.
- JAMA Cardiol. 2023;8(3):240-247. doi:10.1001/jamacardio.2022.5099.
