El tromboembolismo venoso (TEV), que engloba la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP), es la tercera causa de enfermedad cardiovascular aguda y de mortalidad cardiovascular a nivel mundial, y muestra una incidencia de uno a dos casos por cada 1.000 personas, que aumenta con la edad.
Los anticoagulantes orales directos, como apixabán o rivaroxabán, se han convertido en los fármacos más utilizados en su tratamiento tras mostrar un mejor perfil de seguridad en los estudios comparativos frente a los antagonistas de la vitamina K. Sin embargo, existía una falta de comparación directa entre ellos hasta la realización del ensayo COBRRA, que se convierte en el primer ensayo clínico aleatorizado que compara el riesgo de sangrado en pacientes con TEV.
Este ensayo internacional de diseño PROBE (prospectivo, aleatorizado, abierto y con evaluación ciega de eventos) se realizó en 32 centros de Canadá, Australia e Irlanda entre diciembre de 2017 y enero de 2025.
Un total de 2.760 pacientes con TEV agudo sintomático (trombosis venosa profunda proximal de miembros inferiores o embolia pulmonar segmentaria o más proximal) fueron aleatorizados en proporción 1:1 a recibir apixabán 10 mg/12 h durante 7 días, seguido de 5 mg/12 h, o rivaroxabán 15 mg/12 h durante 21 días, seguido de 20 mg/24 h, durante 3 meses. La edad media fue de 58 años, el 43,5% de los participantes eran mujeres, el 77,3% presentaba un TEV no provocado, el 52,2% tenía una TVP aislada y el 47,8% un TEP (con o sin TVP asociada), mientras que el 15,9% tenía antecedentes de TEV. Las características basales estuvieron equilibradas entre ambos grupos.
Se excluyeron aquellos pacientes que habían recibido anticoagulación terapéutica durante al menos 72 horas antes de la inclusión, que presentaban contraindicación o potenciales interacciones farmacológicas con apixabán o rivaroxabán, aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault), cáncer activo, peso superior a 120 kg, hepatopatía avanzada (Child-Pugh B o C), embarazo o lactancia, u otras indicaciones de anticoagulación prolongada, como la fibrilación auricular. La aleatorización se estratificó según la función renal (aclaramiento de creatinina <50 frente a ³50 ml/min), el uso concomitante de antiagregantes y el centro participante. El objetivo primario fue el sangrado clínicamente relevante según la definición de la ISTH (compuesto de sangrado mayor y sangrado no mayor clínicamente relevante). Entre los objetivos secundarios se incluyeron la recurrencia sintomática de TEV y la mortalidad por cualquier causa.
De los 2.760 pacientes aleatorizados (1.370 a apixabán y 1.390 a rivaroxabán), completaron el seguimiento 1.345 y 1.355 pacientes de cada grupo, respectivamente. En el análisis por intención de tratar, el objetivo primario se observó en el 3,3% de los pacientes del grupo apixabán frente al 7,1% del grupo rivaroxabán (riesgo relativo [RR] 0,46; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,33-0,65; p<0,001). El sangrado mayor fue seis veces menos frecuente con apixabán (0,4% frente al 2,4%; RR 0,16; IC 95%: 0,06-0,40), sin que se registraran muertes relacionadas con hemorragia en ninguno de los grupos. La recurrencia de TEV fue similar entre ambos tratamientos (1,1% con apixabán frente al 1,0% con rivaroxabán; RR 1,08; IC 95%: 0,52-2,23), y tampoco se registraron muertes atribuibles a TEV recurrente en ninguno de los grupos. La mortalidad por cualquier causa fue numéricamente inferior con apixabán (0,1% frente al 0,3%), aunque sin alcanzar significación estadística (RR 0,25; IC 95%: 0,03-2,26). Los eventos adversos graves no relacionados con sangrado o trombosis fueron comparables entre ambos grupos (2,7% frente al 2,2%).
Los autores concluyen que, en pacientes con TEV agudo, el riesgo de sangrado clínicamente relevante durante 3 meses de tratamiento fue significativamente menor con apixabán que con rivaroxabán, sin diferencias en la eficacia antitrombótica.
Comentario
Hasta ahora, las principales guías clínicas, incluidas las de la ESC sobre TEP (2019)2 y las guías CHEST sobre tratamiento anticoagulante del TEV, tanto en su edición de 20213 como en la actualización de 20244, no podían recomendar un ACOD sobre otro en el TEV agudo por la ausencia de comparaciones directas entre estos fármacos. La publicación del COBRRA ha coincidido, además, con la aparición de las nuevas guías de TEP de la AHA de 2026.
A pesar de que los resultados de ensayos como el AMPLIFY (apixabán frente a antagonistas de la vitamina K)5 y el EINSTEIN (rivaroxabán frente a antagonistas de la vitamina K)6 ya mostraban diferencias numéricas en la comparación indirecta entre ambos ACOD —4,35% frente a 8,1% de sangrado clínicamente relevante, respectivamente —, no ha sido hasta el ensayo COBRRA cuando se ha realizado una comparación directa entre ambos fármacos, con una reducción del 54% en el sangrado clínicamente relevante con apixabán frente a rivaroxabán, manteniendo una eficacia antitrombótica similar.
Por tanto, a la luz de estos resultados surge una pregunta inevitable: ¿por qué sangra más rivaroxabán? El estudio no ofrece una explicación definitiva, pero los propios autores señalan una hipótesis plausible: la mayor parte de la diferencia en el sangrado parece concentrarse en las primeras tres semanas de tratamiento, periodo en el que rivaroxabán se administra a una dosis inicial un 50% superior a la de mantenimiento (15 mg/12 h durante 21 días antes de pasar a 20 mg/24 h). Esta hipótesis se ve respaldada, además, por la divergencia precoz y sostenida observada en la curva de Kaplan-Meier del sangrado relevante.
Por otro lado, un hallazgo que merece análisis propio es la aparente paradoja en los datos de adherencia: la adherencia completa al tratamiento fue menor en el grupo de apixabán (65,7% frente al 75,1%), probablemente por la pauta inicial de dos comprimidos dos veces al día durante la primera semana. Sin embargo, las tasas de TEV recurrente fueron prácticamente idénticas (1,1% en apixabán frente al 1,0% en rivaroxabán). Estos resultados sugieren que la menor adherencia observada con apixabán no se tradujo en un incremento detectable de las recurrencias trombóticas durante el seguimiento; pero también obligan a reforzar la educación terapéutica, especialmente en la fase de inicio, donde la simplificación del régimen podría ser clave para mejorar la adherencia.
Otro punto de interés son los patrones de sangrado observados. En el grupo de apixabán predominaron el sangrado vaginal (2,7%) y el gastrointestinal (0,6%), mientras que en el de rivaroxabán destacaron el sangrado vaginal (3,8%), la hematuria (1,3%) y el gastrointestinal (1,0%). En la práctica clínica, estos hallazgos podrían ser relevantes en la selección individualizada del tratamiento, particularmente en pacientes con antecedentes de hemorragia digestiva o hematuria recurrente.
Las limitaciones del estudio también deben tenerse en cuenta. El diseño abierto introduce un riesgo teórico de sesgo en la asignación de eventos, aunque los autores argumentan que los eventos de sangrado que definen el objetivo primario requieren evaluación médica presencial, lo que reduce el margen para el sesgo subjetivo. La ventana de observación de solo 3 meses no permite extraer conclusiones sobre la fase de tratamiento extendido. Además, es importante considerar que la exclusión de pacientes con cáncer activo, peso superior a 120 kg y fibrilación auricular limita la extrapolación a esas poblaciones. Finalmente, el ensayo no tenía potencia estadística suficiente para detectar diferencias en la recurrencia de TEV, que, de hecho, tampoco se observaron.
Desde una perspectiva de aplicación clínica, los resultados del COBRRA tienen potencial para modificar la práctica asistencial. Las guías de la ESC y de las sociedades de trombosis deberán considerar actualizar sus recomendaciones para el tratamiento del TEV agudo. Sin embargo, ya es posible contemplar en la práctica clínica cotidiana el apixabán como opción preferente cuando el objetivo principal sea minimizar el riesgo hemorrágico: pacientes de mayor edad, plurimedicados, con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min) o con antecedentes de sangrado.
En definitiva, el COBRRA cierra una brecha de evidencia de más de una década y refuerza el posicionamiento del apixabán como la opción preferente en el TEV agudo cuando la seguridad hemorrágica constituye la prioridad clínica. Queda pendiente confirmar si esta diferencia persiste más allá de los 3 meses, si se reproduce en poblaciones actualmente excluidas y si la optimización de la pauta de rivaroxabán podría estrechar la brecha.
Referencia
Bleeding risk with apixaban vs. rivaroxaban in acute venous thromboembolism
- Castellucci LA, Chen VM, Kovacs MJ, Lazo-Langner A, Greenstreet P, Kahn S, Côté B, Schulman S, de Wit K, Douketis J, Suryanarayan D, Wan T, Yeo E, Le Templier G, Tran HA, Willcox A, Crowther HJ, Prasad R, Shivakumar S, Umana E, Ni Ainle F, Tritschler T, Barco S, Galanaud J-P, Blondon M, Baumann Kreuziger L, Solymoss S, Kearon C, Thomas E, Ramsay T, Le Gal G, Rodger M; for the COBRRA Trial Investigators.
- N Engl J Med 2026;394:1051–60.
Bibliografía
- Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2020;41:543-603.
- Stevens SM, Woller SC, Baumann Kreuziger L, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: second update of the CHEST guideline. 2021;160:e545-e608.
- Stevens SM, Woller SC, Baumann Kreuziger L, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: compendium and review of CHEST guidelines 2012-2021. Chest. 2024;166:388-404.
- Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism (AMPLIFY). N Engl J Med. 2013;369:799-808.
- The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499-510.
