El estudio AQUATIC es un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 51 centros de Francia. Incluyó a 872 pacientes con síndrome coronario crónico (SCC) e indicación de anticoagulación oral (ACO), la mayoría de ellos por fibrilación auricular (89%), los cuales se habían sometido a una intervención coronaria percutánea (ICP) con implante de stent más de 6 meses previo a la inclusión del ensayo. Además, los pacientes debían ser clasificados de alto riesgo aterotrombótico, lo cual fue definido como:
- ICP durante un episodio de síndrome coronario agudo (SCA) que implicó el implante de al menos un stent.
- ICP por otro motivo diferente a un SCA y presentar una o más de las siguientes características: diabetes, enfermedad renal crónica, enfermedad arterial periférica, enfermedad coronaria de tres vasos, antecedente de trombosis del stent o antecedentes de ICP compleja (implante de stent en la última arteria coronaria permeable restante o en el tronco coronario izquierdo, al menos tres stents implantados o tres lesiones tratadas, una lesión de bifurcación tratada con dos stents, un stent de más de 60 mm de longitud o una ICP por oclusión coronaria total crónica).
Los pacientes fueron aleatorizados a recibir aspirina (AAS) 100 mg una vez al día o placebo; todos continuaron con su terapia anticoagulante oral habitual. El criterio principal de eficacia fue un desenlace compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, embolia sistémica, revascularización coronaria o isquemia aguda de extremidades. El criterio principal de seguridad fue la hemorragia mayor.
El ensayo se interrumpió de forma anticipada por recomendación del comité independiente de monitorización de datos y seguridad tras una mediana de seguimiento de 2,2 años, debido a un exceso de muertes por cualquier causa en el grupo de AAS+ACO. El 16,9% de los pacientes sufrió un evento del objetivo combinado principal frente al 12,1% de los pacientes en monoterapia anticoagulante, lo que supone un hazard ratio ajustado (HR) de 1,53 (IC 95%: 1,07-2,18; p=0,02).
Además, la mortalidad por todas las causas fue significativamente mayor en el grupo aspirina (13,4% frente al 8,4%; HR 1,72; IC 95%: 1,14-2,58; p=0,01) y el riesgo de hemorragia mayor se triplicó (10,2% frente al 3,4%; HR 3,35: IC 95%: 1,87-6,00; p<0,001).
Comentario
El estudio AQUATIC representa un avance importante en la comprensión sobre la combinación de ACO y AAS en pacientes con SCC y antecedentes de ICP con implante de stent.
Como indica Dan Atar en un editorial acompañante al artículo publicado en TheHeart.org, durante la última década se ha reducido progresivamente el uso de antiagregantes plaquetarios en pacientes en tratamiento con anticoagulación oral. Sin embargo, la mayoría de los ensayos se han centrado en la fase aguda tras la implantación de un stent, y la evidencia sobre el manejo a largo plazo ha sido más limitada. Precisamente en este escenario es donde el estudio AQUATIC aporta información clave, aclarando un área de incertidumbre clínica y con resultados lo suficientemente sólidos como para orientar futuras recomendaciones en guías de práctica clínica.
El mensaje principal es contundente: añadir aspirina a la terapia anticoagulante más allá de los 6 meses de la revascularización no solo carece de beneficio en la prevención de eventos cardiovasculares, sino que aumenta de manera significativa el riesgo de hemorragia mayor y mortalidad por cualquier causa.
El diseño del ensayo se distingue por su notable solidez metodológica, siendo el primero en este campo aleatorizado y doble ciego. Sus conclusiones confirman los hallazgos de investigaciones previas realizadas en población asiática, aportando evidencia directa en pacientes europeos.
Estudios previos como EPIC-CAD1 mostraron que la monoterapia con edoxabán redujo significativamente el riesgo de eventos adversos clínicos netos en comparación con la terapia combinada, debido principalmente a la menor incidencia de eventos hemorrágicos, sin aumento en eventos isquémicos o mortalidad entre los grupos. De manera similar, en el estudio AFIRE2 la monoterapia con rivaroxabán fue no inferior en eficacia y superior en seguridad (menor riesgo de sangrado mayor) comparada con la terapia combinada. Por su parte, OAC-ALONE3 no logró demostrar no inferioridad de la monoterapia con warfarina frente a la combinación, aunque sus limitaciones metodológicas reducen la fuerza de sus conclusiones.
Por tanto, a diferencia de OAC-ALONE, que fue inconcluso por falta de potencia estadística y uso predominante de warfarina, y de AFIRE y EPIC-CAD, que demostraron que la monoterapia con anticoagulante oral es igual de eficaz y más segura que la terapia combinada, AQUATIC amplía estos resultados en una población más diversa y en pacientes de alto riesgo aterotrombótico. Esto aporta evidencia sólida para la toma de decisiones clínicas en pacientes donde el balance entre riesgo hemorrágico y riesgo aterotrombótico podía generar controversia.
La selección de esta población específica permite extrapolar los resultados a la práctica clínica diaria, ofreciendo una guía clara sobre la conveniencia de no mantener la aspirina de manera rutinaria a largo plazo en pacientes anticoagulados, sin comprometer la protección frente a eventos isquémicos.
De hecho, un hallazgo llamativo del estudio es que, al analizar por separado los componentes del combinado principal (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, embolia sistémica, revascularización coronaria o isquemia aguda de extremidades), todos los resultados son neutros excepto un aumento significativo de la mortalidad cardiovascular (y también de la mortalidad por cualquier causa). Este exceso de mortalidad equivale aproximadamente a una muerte adicional por cada 46 pacientes tratados con aspirina, lo que extrapolado a la práctica clínica podría suponer entre 30.000 y 50.000 muertes al año en pacientes con SCC anticoagulados.
Si bien el estudio es de gran ayuda para optimizar la práctica habitual, es preciso mencionar ciertas limitaciones, alguna de ellas reconocida por los propios autores. En primer lugar, el ensayo tuvo un reclutamiento lento y fue detenido prematuramente, por lo que no alcanzó el tamaño muestral originalmente planeado; no obstante, dado el efecto observado, es poco probable que esto hubiera cambiado las conclusiones principales. Por otra parte, la fibrilación auricular fue la principal indicación de anticoagulación y, aunque los resultados fueron consistentes en pacientes con otros motivos de anticoagulación (como enfermedad tromboembólica o válvulas mecánicas), podrían existir ciertas dudas sobre la aplicabilidad en estos grupos. Además, el ensayo no evaluó otros antiagregantes, los cuales podrían tener un perfil riesgo-beneficio distinto. Por último, la realización del ensayo en un único país (Francia) y la infrarrepresentación de las mujeres podría dificultar en ciertos casos su generalización.
En definitiva, el estudio AQUATIC proporciona evidencia sólida para desaconsejar la adición de AAS a largo plazo en pacientes con SCC que requieren ACO, ya que esta combinación no solo carece de beneficio, sino que es potencialmente perjudicial. Estos hallazgos confirman la tendencia de priorizar la monoterapia con anticoagulantes en esta población, optimizando la seguridad sin comprometer la eficacia clínica.
Referencia
Aspirin in patients with chronic coronary syndrome receiving oral anticoagulation
- Lemesle G, Didier R, Steg PG, Simon T, Montalescot G, Danchin N, Bauters C, Blanchard D, Bouleti C, Angoulvant D, Andrieu S, Vanzetto G, Kerneis M, Decalf V, Puymirat E, Mottier D, Diallo A, Vicaut E, Gilard M, Cayla G
- N Engl J Med. 2025 Aug 31. doi: 10.1056/NEJMoa2507532.
Bibliografía
- Cho MS, Kang DY, Ahn JM, Yun SC, Oh YS, Lee CH, et al.; EPIC-CAD Investigators. Edoxaban Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation and Stable Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2024 Dec 5;391(22):2075-2086. doi: 10.1056/NEJMoa2407362.
- Yasuda S, Kaikita K, Akao M, Ako J, Matoba T, Nakamura M, et al.; AFIRE Investigators. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation with Stable Coronary Disease. N Engl J Med. 2019 Sep 19;381(12):1103-1113. doi: 10.1056/NEJMoa1904143.
- Matsumura-Nakano Y, Shizuta S, Komasa A, Morimoto T, Masuda H, Shiomi H, et al.; OAC-ALONE Study Investigators. Open-Label Randomized Trial Comparing Oral Anticoagulation With and Without Single Antiplatelet Therapy in Patients With Atrial Fibrillation and Stable Coronary Artery Disease Beyond 1 Year After Coronary Stent Implantation. Circulation. 2019 Jan 29;139(5):604-616. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036768.
