Estudio internacional retrospectivo que incluyó a 718 adultos portadores de variantes patogénicas o probablemente patogénicas en el gen LMNA. El objetivo principal fue determinar si el tipo de variante (truncante frente a missense) y su localización dentro del gen o en los distintos dominios de la proteína (head, rod, tail) se asocian con un mayor riesgo de arritmias ventriculares y de desarrollo de insuficiencia cardiaca avanzada.
Principales resultados del estudio:
- Los portadores de variantes truncantes presentaron un mayor riesgo de arritmias ventriculares malignas (AVM) (hazard ratio [HR] 1,72; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,19-2,48; p=0,004), independientemente de la posición de la variante en el gen.
- En las variantes missense, la localización fue determinante: aquellas situadas en el dominio tail (exones 7-12) se asociaron con mejor pronóstico, con un riesgo significativamente menor tanto de AVM (HR 0,35; IC 95%: 0,16-0,78; p=0,02) como de insuficiencia cardiaca avanzada, en comparación con las variantes localizadas en los dominios proximales (head y región inicial del rod. exones 1-6).
- El fenotipo de las variantes missense en el dominio tail fue menos agresivo, caracterizado por menor prevalencia de disfunción sistólica, arritmias ventriculares y bloqueo auriculoventricular avanzado.
En conjunto, los resultados sugieren que, mientras en las variantes truncantes el efecto deletéreo parece independiente de la localización (apoyando una fisiopatología basada en haploinsuficiencia), las variantes missense en el dominio tail definen un subgrupo con un curso clínico significativamente más benigno frente a variantes missense en dominio head y región inicial del rod de la proteína.
Comentario
Las laminopatías constituyen un grupo de cardiopatías genéticas causadas por variantes en el gen LMNA, que codifica las proteínas lámina A y C, componentes esenciales de la lámina nuclear, estructura esencial que proporciona soporte mecánico y organiza la arquitectura del núcleo celular. Las variantes patogénicas en LMNA pueden provocar disfunción del citoesqueleto nuclear, comprometiendo la integridad y la cohesión nuclear, lo que repercute directamente en la función cardiaca. El impacto clínico de estas mutaciones es mayor en las variantes truncantes, que producen pérdida de función (haploinsuficiencia), frente a las variantes missense, cuyo efecto depende en gran medida de su localización. Como consecuencia de estas alteraciones en la lámina nuclear, se desarrolla fibrosis miocárdica progresiva, remodelado ventricular, disfunción contráctil e inestabilidad eléctrica. Las manifestaciones más frecuentes de esta enfermedad incluyen arritmias supraventriculares (fibrilación y taquicardia auricular), arritmias ventriculares, bloqueos auriculoventriculares y miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardiaca. La heterogeneidad fenotípica es amplia, con un espectro que abarca desde portadores asintomáticos hasta pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada y muerte súbita.
Tradicionalmente, las variantes truncantes en LMNA se han considerado un marcador de alto riesgo arrítmico. No obstante, los resultados de este estudio evidencian que la localización de las variantes missense también tiene un peso pronóstico relevante, aportando información útil para individualizar el riesgo de arritmias ventriculares y la necesidad de desfibrilador automático implantable (DAI). Estos hallazgos refuerzan la importancia de avanzar hacia una estratificación del riesgo basada en el genotipo-fenotipo, más allá de los parámetros clínicos aislados, en línea con las recomendaciones de las guías europeas de miocardiopatías. En este contexto, en necesario remarcar que la calculadora de riesgo de taquiarritmias ventriculares en laminopatías (LMNA-risk VTA, https://lmna-risk-vta.fr) incluye actualmente las non-missense mutations como factor de riesgo independiente, pero a nivel pronóstico no diferencia entre variantes missense proximales (exones 1-6, mayor riesgo) y distales (exones 7-12, menor riesgo). Futuras versiones de la herramienta deberían incorporar la localización de la variante, con el fin de mejorar la estratificación del riesgo y optimizar la indicación de DAI.
Finalmente, la diferente gravedad observada entre las variantes missense según su posición podría explicarse por las funciones específicas de las distintas regiones de la lámina A/C en la cohesión nuclear, la regulación del citoesqueleto y la interacción con factores de transcripción y señalización celular. Estos mecanismos permanecen en investigación, pero representan una vía prometedora no solo para ser más precisos en la estratificación pronóstica, sino también para el desarrollo de terapias génicas dirigidas que corrijan la disfunción de forma específica según el tipo y la localización de la variante.
Referencia
Location of LMNA variants and clinical outcomes in cardiomyopathy
- Bhaskaran A, Ben Yaou R, Helms AS, Fayssoil A, Richard P, Stojkovic T, Anselme F, Labombarda F, Chikhaoui C, De Sandre-Giovannoli A, Jeru I, Leturcq F, Vigouroux C, Dembele M, Elliott P, Savvatis K, Zeppenfeld K, Bouguerra H, Charron P, Kumar S, Bonne G, Wahbi K, Lakdawala NK.
- JAMA Cardiol. 2025 Jul 2:e252069. doi: 10.1001/jamacardio.2025.2069.
Bibliografía
- Bhaskaran A et al. Location of LMNA Variants and Clinical Outcomes in Cardiomyopathy. JAMA Cardiol. 2025 Jul 2:e252069.
- Arbelo E et al. ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3503-3626.
