El último trabajo dirigido a estudiar el impacto de la colchicina en la prevención secundaria cardiovascular fue el reciente ensayo CLEAR SINERGY (OASIS 9). Fue un estudio aleatorizado, internacional-multicéntrico, doble ciego. Se aleatorizaron 7.062 pacientes a la intervención con colchicina o espironolactona de manera factorial 2x2. Los resultados relativos al uso de espironolactona se han comentado previamente en este mismo blog.
El objetivo primario a estudio era el desarrollo de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM), ictus (AVC) o revascularización no planificada debido a angina, mediante un análisis de “tiempo-hasta-evento”.
En los pacientes tratados con colchicina el evento principal combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o revascularización inducida por isquemia ocurrió en el 9,1% frente al el 9,3% en el grupo control. El seguimiento medio fue de aproximadamente 3 años. Esta diferencia no fue significativa. Sí se observó mayor incidencia de diarrea en el grupo tratado con colchicina: 10,2% frente al 6,6%; p < 0,001.
Los autores concluyen que, en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio sometidos a angioplastia, colchicina no reduce el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o revascularización inducida por isquemia.
Comentario
La colchicina es un fármaco antiinflamatorio con potencial beneficio en la enfermedad cardiovascular. Su mecanismo de acción primario es la inhibición de la tubulina, una enzima mediadora de la mitosis. Sin embargo, presenta un efecto pleiotrópico afectando a la migración y activación de los neutrófilos que explica su rol fundamental en las enfermedades inflamatorias mediadas por la inmunidad innata, activada también en la cascada fisiopatológica de la aterosclerosis.
En el estudio CLEAR SINERGY recibieron colchicina 3.528 pacientes mientras que 3.534 se aleatorizaron a la toma de placebo. En ambos grupos, aproximadamente la mitad además tomaban espironolactona. La población a estudio eran pacientes con IAM reciente (>90% IAM con elevación del ST) y se inició el fármaco con una media de 26 horas desde la revascularización.
Fue un estudio de tipo investigator-initiated promovido por un equipo investigador canadiense del Population Health Research Institute y el Hamilton Health Sciences. Es llamativo que el otro gran estudio relativo al uso de colchicina tras un IAM (COLCOT Trial) también tuvo un promotor canadiense (el Montreal Health Innovations Coordinating Center). Aunque inicialmente se calculó un tamaño muestral de 4.000 pacientes, debido a una baja incidencia de eventos, se tuvo que aumentar el reclutamiento hasta 7.000 participantes para mantener una potencia del 80% para detectar diferencias estadísticamente significativas
Los ensayos previos COLCOT1 (IAM) y LoDoCo22 (síndrome coronario crónico) describieron reducción en la incidencia de ictus y necesidad de revascularización no planificada debido a angina. El hecho que el estudio COLCOT se centre en la misma población que el CLEAR3 invita a una comparativa directa que los mismos autores del CLEAR abordan superficialmente en la discusión de su artículo. En el estudio COLCOT no se registró el tipo de IAM, mientas que el CLEAR fueron fundamentalmente IAMCEST y la aleatorización fue a las 2 semanas de media, mientras que en el CLEAR fue apenas un día tras la angioplastia. Cabe preguntarse si la prevalencia en el tipo de IAM podría explicar las diferencias por sí solo.
En el estudio COLCOT la incidencia de eventos fue del 5,5% bajo colchicina y del 7% en el grupo placebo frente al 9% en los grupos del estudio CLEAR. El abandono del tratamiento fue un problema en el estudio CLEAR, alcanzando hasta un 26% de los pacientes, siendo del 18% en el estudio COLCOT. En un estudio con una potencia del 80% y que tuvo que incrementar su tamaño muestral durante el propio estudio para mantener esa potencia, que un cuarto de los participantes abandonase el tratamiento (medido mediante encuesta, por lo que podría ser más) puede afectar a los resultados.
Aunque los autores abordan el hecho de que el reclutamiento se produjo entre 2018 y 2022, concluyen que los resultados no pueden haberse visto afectados por la pandemia.
Los autores comentan que estudios también recientes dirigidos a la evaluación de colchicina en la reducción de AVC han tenido resultados neutros, en la línea de su trabajo. Sin embargo, se trata de estudios con pocos meses de seguimiento o tamaños muestrales menores. En cualquier caso, no podemos alinear el desarrollo de AVC con el de IAM, ya que los mecanismos y desencadenantes son distintos, a pesar de que ambas patologías se enmarquen dentro de la enfermedad cardiovascular.
Por último, entre los comentarios y limitaciones del estudio cabe destacar que tanto colchicina como espironolactona han sido descritos como fármacos “antifibróticos”. Plantear una intervención cuando la mitad del grupo control recibe un fármaco que, por mucho que difiera en su mecanismo de acción, puede tener efectos similares, supone una limitación a la interpretación importante, a pesar de que los autores describan ausencia de interacción estadística.
Dada la importancia del evento, decir que los autores comentan que la menor mortalidad no cardiovascular en el grupo colchicina (1,3 frente al 1,9%) es hallazgo espurio explicable por al azar.
Habrá que ver, a la luz de hallazgos aparentemente contradictorios, pero en contexto de estudios de diseños distintos, qué decisión tomarán en cuanto a la recomendación de colchicina en las próximas guías1-4. Actualmente dispone de una fuerte recomendación IIa A para prevención de eventos. En mi opinión, todo sería más fácil de interpretar si no se hubiese querido mezclar colchicina y espironolactona en un mismo ensayo.
Estaremos atentos a los resultados del estudio ARTEMIS, que evaluará otro fármaco monoclonal antiinflamatorio, el ziltivekimab (inhibidor Il-6) en la reducción de eventos cardiovasculares.
Referencia
Colchicine in acute myocardial infarction
- S.S. Jolly, M.-A. d’Entremont, S.F. Lee, R. Mian, J. Tyrwhitt, S. Kedev, G. Montalescot, J.H. Cornel, G. Stanković, R. Moreno, R.F. Storey, T.D. Henry, S.R. Mehta, M. Bossard, P. Kala, J. Layland, B. Zafirovska, P.J. Devereaux, J. Eikelboom, J.A. Cairns, B. Shah, T. Sheth, S.K. Sharma, W. Tarhuni, D. Conen, S. Tawadros, S. Lavi, and S. Yusuf, for the CLEAR Investigators.
- N Engl J Med. 2025;392(7):633-642. doi:10.1056/NEJMoa2405922.
Bibliografía
- Jolly SS, d'Entremont MA, Lee SF, et al. Colchicine in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2025;392(7):633-642. doi:10.1056/NEJMoa2405922
- Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2019;381(26):2497-2505. doi:10.1056/NEJMoa1912388
- Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-1847. doi:10.1056/NEJMoa2021372
- Akl E, Sahami N, Labos C, et al. Meta-Analysis of Randomized Trials: Efficacy and Safety of Colchicine for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease. J Interv Cardiol. 2024;2024:8646351. Published 2024 Mar 12. doi:10.1155/2024/8646351
