El PRESTIGE-AF es un ensayo aleatorizado que aborda un dilema clínico escasamente representado en la literatura: el manejo antitrombótico de pacientes con fibrilación auricular (FA) que han sobrevivido a una hemorragia intracerebral (HIC) espontánea y tienen indicación de anticoagulación para la prevención de ictus. El objetivo principal fue cuantificar la reducción del ictus isquémico y el potencial incremento de recurrencia hemorrágica asociado al uso de anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) en esta población.

Se diseñó como un ensayo abierto multicéntrico con evaluación ciega de eventos. Incluyó adultos con HIC espontánea y FA con indicación de anticoagulación, con un grado de discapacidad funcional de (Rankin modificada <4). Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a recibir un ACOD frente a no anticoagulación. Se estratificó la aleatorización por sexo y por localización de la HIC índice (lobar frente a no lobar). La inclusión se permitió entre 14 días y 12 meses tras el evento índice, con seguimiento mediano de 1,4 años.

En 319 pacientes (158 ACOD, 161 control), el tratamiento con ACOD se asoció a una reducción muy marcada del primer ictus isquémico (1 frente a 20; hazard ratio [HR] 0,05; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,01–0,36; p<0,0001), con una reducción absoluta que se traduce en un NNT de 13 por año. En paralelo, se observó un incremento de HIC recurrente (11 frente a 1; HR 10,89; IC 90%: 1,95–60,72; p 0,96), de modo que el criterio preespecificado de no inferioridad para seguridad no se cumplió, con un NNH de 24 por año. Los autores reportan coherencia entre análisis por intención de tratar y por protocolo, si bien la interpretación de desenlaces secundarios está limitada por potencia insuficiente.

"En el grupo ACOD, el NNT fue de 13 pacientes-año para prevenir un ictus isquémico y el NNH de 24 pacientes-año para una hemorragia intracraneal recurrente, señala Oriol Ventosa". #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Comentario

Aproximadamente un 25% de los supervivientes de HIC tienen también FA¹. Es un subgrupo clásicamente infrarrepresentado en los ensayos de prevención tromboembólica por su exclusión sistemática de los estudios pivotales de anticoagulación. Además, en términos fisiopatológicos y pronósticos, esta población presenta un riesgo elevado de ictus y embolia sistémica y, por otro lado, susceptibilidad a recurrencia hemorrágica. En este escenario, PRESTIGE-AF aporta el primer ensayo fase III completado que cuantifica la magnitud del beneficio en riesgo isquémico y del coste en riesgo hemorrágico al tratar a estos pacientes con ACOD.

Se trata de un ensayo pragmático (PROBE), un diseño abierto que permite maximizar la aplicabilidad clínica y reducir el riesgo de sesgo mediante endpoints duros y adjudicación independiente de eventos. Se realizó en 75 hospitales de seis países europeos (Reino Unido, Alemania, Austria, España, Italia y Francia) y se incluyó a pacientes de >18 años con HIC espontánea, FA con indicación para anticoagulación y una puntuación en la escala de Rankin modificada de <4. En relación con este último criterio, se debe tener en cuenta que puntuaciones superiores implican dependencia extrema y conllevan por sí mismas mayor comorbilidad y mortalidad por otras causas, por lo que el balance riesgo-beneficio sería más difícil de interpretar. Se excluyeron aquellos con HIC debida a malformación vascular o de causa traumática y a los pacientes que se habían sometido previamente a un cierre de orejuela (o se planeaba hacer).

Se aleatorizó (1:1) a ACOD frente a no anticoagulación, permitiendo antiagregación con ácido acetilsalicílico (AAS) u otro antiagregante en monoterapia en el grupo control, según criterio clínico. Se aceptó el uso de cualquier ACOD comercial (apixabán, dabigatrán, edoxabán o rivaroxabán) a discreción del investigador, siempre con las dosis aprobadas para prevención de ictus en FA. Esta elección, ya argumentada en el artículo de rationale y diseño publicado aparte, buscaba reflejar práctica real y evitar presuponer superioridad entre moléculas en un contexto sin evidencia comparativa específica tras HIC.

Un elemento metodológico particularmente relevante fue la estratificación por localización de la HIC índice (lobar frente a no lobar) y por sexo. La razón es que, en estudios previos, la HIC lobar se ha asociado a mayor riesgo de recurrencia, aunque la evidencia es heterogénea^2,3,4,5. Sin embargo, la baja tasa de eventos no permitió suficiente potencia para este análisis.

Respecto a la ventana temporal de inclusión, conviene precisar que el ensayo permitió reclutar desde 14 días hasta 12 meses tras la HIC (inicialmente el límite superior fue 6 meses y se amplió para optimizar reclutamiento), con un tiempo mediano desde el evento hasta la aleatorización de 49 días (IQR 31–93). En este sentido, la amplitud 14 días–12 meses podría mezclar pacientes en fases con perfiles de riesgo distintos. La aleatorización mitiga el sesgo comparativo entre ramas, pero la heterogeneidad temporal puede atenuar la potencial interpretación de “cuándo” reiniciar anticoagulación (que los autores no pretenden en este trabajo).

En total se incluyeron 319 pacientes (158 ACOD, 161 control), con edad mediana de 79 años y 1,4 años de mediana de seguimiento. En el grupo control, un 33% recibió terapia antiagregante y el resto ninguna terapia antitrombótica. En el grupo ACOD predominó apixabán (54%), seguido de dabigatrán, edoxabán y rivaroxabán. Del mismo modo que anteriormente, el bajo número de eventos no permitió capacidad para compararlos en este ensayo.

"El bajo número de eventos impide comparar, en términos de discapacidad acumulada, un ictus isquémico frente a una recurrencia hemorrágica", explica Oriol Ventosa. #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Los dos endpoints coprimarios fueron primer ictus isquémico (análisis de superioridad) y primera HIC recurrente (análisis de no inferioridad), analizados de modo jerárquico con secuencia fija. Es decir, la hipótesis de seguridad (no inferioridad en HIC recurrente) solo se evaluaba formalmente si se demostraba primero eficacia en reducción de ictus isquémico, preservando el nivel alfa global y evitando conclusiones confirmatorias múltiples sin beneficio demostrado. Los endpoints secundarios fueron todos los ictus y eventos embólicos sistémicos, MACE, mortalidad cardiovascular, mortalidad por todas las causas y beneficio clínico neto, constituido por el compuesto de ictus y eventos embólicos, infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular y sangrado mayor. Se incluyeron también endpoints secundarios de seguridad: todos los eventos de HIC y de sangrado mayor.

Los resultados de eficacia fueron contundentes. El primer ictus isquémico ocurrió en 1 paciente del grupo ACOD frente a 20 en el grupo control (HR 0,05; IC 95%: 0,01–0,36; p<0,0001), con una reducción absoluta de 7,77 eventos/100 pacientes-año, lo que se traduce en un NNT de 13 por año para prevenir un ictus isquémico. En contraste, la seguridad hemorrágica no alcanzó el umbral preespecificado. Hubo 11 HIC recurrentes en el grupo ACOD frente a 1 en control (HR 10,89; IC 90%: 1,95–60,72; p 0,96), incumpliendo el margen de no inferioridad (límite superior del IC por encima de 1,735). El exceso absoluto correspondió a 4,18 eventos/100 pacientes-año, con NNH de 24 por año para causar una HIC adicional. En paralelo, los desenlaces de seguridad secundarios mostraron más hemorragia intracraneal total y más sangrado mayor en la rama ACOD. Los resultados fueron concordantes entre el ensayo por intención de tratar y por protocolo.

Por otro lado, cabe destacar que menos pacientes del grupo ACOD alcanzaron el endpoint secundario de beneficio clínico neto, que recordemos que era el compuesto de todos los ictus y eventos embólicos, infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular y sangrado mayor (19,20/pacientes-año frente a 26,52/pacientes-año).

De forma llamativa, los pacientes del grupo no anticoagulado tuvieron una tasa sorprendentemente baja de HIC recurrente (0,82/100 pacientes-año). Dado el seguimiento estrecho y monitorización protocolizada, es plausible que el contexto del ensayo haya optimizado el manejo de factores de riesgo y, por tanto, reducido eventos hemorrágicos en el control más de lo esperable en práctica clínica habitual. Esto podría magnificar la separación aparente en el endpoint hemorrágico.

La generabilidad de los resultados presenta algunas limitaciones. La cohorte fue casi exclusivamente de etnia blanca (95%), por lo que no es prudente extrapolar el balance riesgo-beneficio a otras etnias con perfiles de riesgo hemorrágico y de enfermedad de pequeño vaso potencialmente distintos. Además, el seguimiento mediano de 1,4 años y el bajo número de eventos, especialmente hemorrágicos en el control, restringen la precisión de los estimadores y limitan la exploración de modificadores de efecto (localización lobar/no lobar, tipo de ACOD, etc.). En coherencia con el plan estadístico, los endpoints secundarios se presentan sin ajuste por multiplicidad y, por potencia, deben interpretarse como descriptivos. Finalmente, aunque el ensayo incluye pacientes con mRS ≤4, el número de eventos y la heterogeneidad funcional basal impiden discriminar con solidez el impacto comparativo, en términos de discapacidad acumulada, de un ictus isquémico frente a una recurrencia hemorrágica. Es una pregunta clínica crucial que queda abierta.

En conjunto, PRESTIGE-AF permite entender mejor el balance isquémico y hemorrágico de una población que sigue suponiendo un reto a la hora de tomar decisiones de anticoagulación. Pese a que no aporta una respuesta inequívoca (probablemente no exista), abre las puertas a una decisión personalizada. A partir de aquí, será necesario refinar la selección clínica y radiológica de los pacientes que se podrían beneficiar de los ACOD, consolidar la evidencia con metaanálisis y plantear el papel de técnicas “mecánicas”, especialmente del cierre de orejuela.

Referencia

Direct oral anticoagulants versus no anticoagulation for the prevention of stroke in survivors of intracerebral haemorrhage with atrial fibrillation (PRESTIGE-AF): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial

• Veltkamp, R., Korompoki, E., Harvey, K. H., Harvey, E. R., Fießler, C., Malzahn, U., Rücker, V., Montaner, J., Caso, V., Sibon, I., Ringleb, P., Halse, O., Hügen, K., Ullmann, S., Schuhmann, C., Todd, G. P., Haas, K., Palà, E., Debette, Morgane Lachaize, Tim D’Aoust, Christian Enzinger, Stefan Ropele, Simon Fandler-Höfler, Melanie Haidegger, Yanzhong Wang, Hatem A Wafa, Virginia Cancelloni, Maria Giulia Mosconi, Gregory Y H Lip, Deirdre A Lane, Walter E Haefeli, Kathrin I Foerster, Viktoria S Wurmbach, Peter Brønnum Nielsen, Karim Hajjar, Patrick Müller, Sven Poli, Jan Purrucker, Mona Laible, Lucio D’Anna, Yolanda Silva, Reyes de Torres Chacon, Patricia Martínez-Sánchez, Marion Boulanger, Bo Norrving, Guillaume Paré,Rolf Wachter, George Ntaios, Charles D A Wolfe, Peter U Heuschmann, on behalf of the PRESTIGE-AF Consortium.
• The Lancet, 405(10482).

Bibliografía

1. Gabet, A., Olié, V., & Béjot, Y. (2021). Atrial fibrillation in spontaneous intracerebral hemorrhage, dijon stroke registry (2006–2017). Journal of the American Heart Association, 10(17). https://doi.org/10.1161/JAHA.120.020040.
2. Korompoki, E., Filippidis, F. T., Nielsen, P. B., del Giudice, A., Lip, G. Y. H., Kuramatsu, J. B., Huttner, H. B., Fang, J., Schulman, S., Martí-Fàbregas, J., Gathier, C. S., Viswanathan, A., Biffi, A., Poli, D., Weimar, C., Malzahn, U., Heuschmann, P., & Veltkamp, R. (2017). Long-term antithrombotic treatment in intracranial hemorrhage survivors with atrial fibrillation. Neurology, 89(7). https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004235.
3. Murthy, S. B., Gupta, A., Merkler, A. E., Navi, B. B., Mandava, P., Iadecola, C., Sheth, K. N., Hanley, D. F., Ziai, W. C., & Kamel, H. (2017). Restarting Anticoagulant Therapy After Intracranial Hemorrhage. Stroke, 48(6). https://doi.org/10.1161/strokeaha.116.016327.
4. Nielsen, P. B., Larsen, T. B., Skjøth, F., Gorst-Rasmussen, A., Rasmussen, L. H., & Lip, G. Y. H. (2015). Restarting Anticoagulant Treatment after Intracranial Hemorrhage in Patients with Atrial Fibrillation and the Impact on Recurrent Stroke, Mortality, and Bleeding: A Nationwide Cohort Study. Circulation, 132(6). https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015735.
5. Al-Shahi Salman, R., Keerie, C., Stephen, J., Lewis, S., Norrie, J., Dennis, M. S., Newby, D. E., Wardlaw, J. M., Lip, G. Y. H., Parry-Jones, A., White, P. M., Baigent, C., Lasserson, D., Oliver, C., O’Mahony, F., Amoils, S., Bamford, J., Armitage, J., Emberson, J., … McArthur, K. (2021). Effects of oral anticoagulation for atrial fibrillation after spontaneous intracranial haemorrhage in the UK: a randomised, open-label, assessor-masked, pilot-phase, non-inferiority trial. The Lancet Neurology, 20(10). https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00264-7.
6. Schreuder, F. H. B. M., van Nieuwenhuizen, K. M., Hofmeijer, J., Vermeer, S. E., Kerkhoff, H., Zock, E., Luijckx, G. J., Messchendorp, G. P., van Tuijl, J., Bienfait, H. P., Booij, S. J., van den Wijngaard, I. R., Remmers, M. J. M., Schreuder, A. H. C. M. L., Dippel, D. W., Staals, J., Brouwers, P. J. A. M., Wermer, M. J. H., Coutinho, J. M., … Klijn, C. J. M. (2021). Apixaban versus no anticoagulation after anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation in the Netherlands (APACHE-AF): a randomised, open-label, phase 2 trial. The Lancet Neurology, 20(11). https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00298-2.