A pesar de las recomendaciones de las guías, la evidencia procedente de ensayos aleatorizados que evalúan cuál es el objetivo adecuado de colesterol unido lipoproteínas de baja densidad (cLDL) en prevención secundaria en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica sigue siendo limitada.
Se trata de un ensayo abierto de superioridad realizado en Corea del Sur, que incluyó pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica que fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a un objetivo de cLDL inferior a 55 mg/dl (grupo de objetivo intensivo) o inferior a 70 mg/dl (grupo de objetivo convencional). Fueron excluidos aquellos con cLDL inferior a 70 mg/dl sin tratamiento con estatinas. El criterio de valoración principal fue un compuesto de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, cualquier revascularización o ingreso hospitalario por angina inestable a los 3 años. También se evaluó la seguridad.
Se incluyeron 3.048 pacientes (de enero 2021 a julio 2022) con una edad media de 64,4±9,0 años, el 20,9% eran mujeres, y con una mediana de cLDL de 76 mg/dl. El 55,6% presentaba síndrome coronario agudo previo, el 48,4% angina estable, 67,2% revascularización coronaria o de otro territorio arterial, 3,8% ictus previo, y el 8,7% enfermedad arterial periférica. Más del 90% recibían tratamiento con estatinas y casi un tercio con ezetimiba al inicio del estudio. Un total de 1.526 pacientes fueron asignados al grupo de objetivo intensivo y 1.522 al grupo de objetivo convencional. La mediana de seguimiento fue de 3,0 años. La mediana de cLDL durante el ensayo fue de 56 mg/dl en el grupo de objetivo intensivo y de 66 mg/dl en el grupo de objetivo convencional. La estrategia intensiva se asoció con una reducción significativa del criterio principal compuesto frente a la estrategia convencional (6,6% frente al 9,7%; hazard ratio [HR] 0,67; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,52-0,86; p=0,002). La reducción absoluta del riesgo del 3,1% equivale a un número necesario a tratar de 32. No se observaron diferencias en cuanto a los criterios de seguridad entre ambas estrategias, salvo por una menor incidencia de elevación de creatinina en el grupo de objetivo intensivo.
Entre los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, fijar como objetivo un nivel de cLDL inferior a 55 mg/dl se asoció con un menor riesgo de eventos cardiovasculares a 3 años frente a un objetivo de cLDL inferior a 70 mg/dl.
Comentario
Aunque las guías europeas sobre el manejo de las dislipemias recomiendan un objetivo de cLDL inferior a 55 mg/dl en pacientes de muy alto riesgo con enfermedad aterosclerótica, las recientes guías norteamericanas sobre el manejo de las dislipemias recomiendan un objetivo de cLDL inferior a 70 mg/dl en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, de alto riesgo; reservando el objetivo inferior a 55 mg/dl a aquellos pacientes de muy alto riesgo (2 o más eventos cardiovasculares mayores o 1 evento cardiovascular mayor y 2 o más factores de riesgo)1-3.
Estas recomendaciones no están basadas en ensayos clínicos que evalúen como objetivo primario la consecución del objetivo de cLDL en pacientes con enfermedad aterosclerótica, sino que derivan de estudios aleatorizados sobre diferentes tratamientos hipolipemiantes (estatinas de alta intensidad, ezetimiba o inhibidores de PCSK9).
De ahí la importancia del ensayo Ez-PAVE, primer estudio aleatorizado que responde a una pregunta fundamental en prevención secundaria: si en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica debemos conformarnos con un objetivo de cLDL <70 mg/dl o si existe un beneficio clínico adicional al conseguir un objetivo más estricto, inferior a 55 mg/dl. No compara simplemente fármacos, sino estrategias de tratamiento hipolipemiante definidas por objetivo lipídico. Este estudio demuestra que, en este grupo de pacientes, el objetivo de cLDL inferior a 55 mg/dl reduce de manera significativa el riesgo de presentar nuevos eventos cardiovasculares mayores en comparación con una estrategia convencional, reafirmando el concepto que los niveles más bajos de cLDL confiere un mayor beneficio clínico.
Lo interesante en este estudio es que el beneficio se consigue con una diferencia mediana durante el seguimiento de apenas 10 mg/dl entre grupos (56 frente a 66 mg/dl). Sin embargo, esto contrasta con los resultados del metaanálisis Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration con más de 170.000 pacientes, que indica que cabe esperar una reducción relativa del riesgo de eventos vasculares mayores del 22% por cada descenso de 39 mg/dl (1 mmol/l) de cLDL4.
Otro aspecto clave, es que el criterio de valoración principal fue un combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización u hospitalización por angina inestable. A los 3 años, este fue un 33% menor en el grupo de objetivo intensivo. Estos resultados se deben sobre todo a una reducción de la incidencia de revascularización (4,8% en el grupo de objetivo intensivo frente al 7,5% en el grupo de objetivo convencional (HR 0,63; IC 95%: 0,47-0,84); y de la incidencia de infarto de miocardio no mortal (0,8% frente al 1,7%; HR 0,46; IC 95%: 0,23-0,91); pero ningún otro componente del criterio de valoración principal mostró diferencias significativas. Es razonable interpretar que una mayor estabilización de placa se traduzca primero en menos eventos agudos y en una menor necesidad de revascularización. También hay que tener en cuenta, a la hora de extrapolar los resultados a otras poblaciones, que la población del estudio es exclusivamente procedente de Corea del Sur.
Un punto que tenemos que destacar es que el Ez-PAVE no solo demuestra que un objetivo más bajo de cLDL es mejor, también que lo difícil que sigue siendo alcanzarlo. A los 3 años, solo el 60,8% de los pacientes del grupo de objetivo intensivo lograron alcanzar un cLDL inferior a 55 mg/dl, y el 85,2% presentaban niveles inferiores a 70 mg/dl. Incluso en el contexto de un ensayo clínico, con seguimiento estricto y protocolizado, y una estrategia diseñada para intensificar el tratamiento, casi 4 de cada 10 pacientes no alcanzaron el objetivo. En este grupo, al final del seguimiento, el 48,4% recibían estatinas de alta intensidad y el 66,6% ezetimiba; sin embargo, el uso de inhibidores de la PCKS9 fue muy escaso (2,3%). El beneficio observado se obtuvo en un escenario donde todavía existía un margen considerable para una intensificación adicional. Y por ello, aquí surge también la cuestión, sobre cómo implementarlo en práctica clínica, teniendo en cuenta el acceso limitado a determinadas terapias hipolipemiantes.
En resumen, el estudio Ez-PAVE es el primer ensayo clínico que aporta evidencia de que una estrategia hipolipemiante dirigida a conseguir un objetivo de cLDL inferior a 55 mg/dl mejora los resultados clínicos en prevención secundaria.
Referencia
Intensive LDL cholesterol targeting in atherosclerotic cardiovascular disease
- Lee YJ, Lee SJ, Kim JW, Lee SH, Kim GS, Park JH, Cho JM, Kang WC, Yoon HJ, Kim WH, Lee SJ, Lee JB, Jang JY, Shin S, Park IH, Kwon SU, Kim S, Hong SJ, Ahn CM, Kim JS, Ko YG, Choi D, Hong MK, Jang Y, Kim BK; Ez-PAVE Investigators
- N Engl J Med. 2026 Apr 9;394(14):1365-1375. doi: 10.1056/NEJMoa2600283.
