Evolocumab, un anticuerpo monoclonal inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9) con potente efecto hipolipemiante, ha demostrado la disminución de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida. Entre los fármacos hipolipemiantes en prevención secundaria tras infarto de miocardio, las guías ESC 2023 de síndrome coronario agudo sitúan los iPCSK9 como fármacos de segunda o tercera línea de tratamiento, siempre y cuando no se hayan alcanzado objetivos de colesterol LDL (cLDL) tras 4 o 6 semanas con la dosis máxima tolerada de estatina y ezetimiba, lo que puede suponer un control inadecuado de cLDL por debajo de objetivo (<55 mg/dl) más prolongado.
Así, el objetivo del presente estudio fue evaluar si iniciar evolocumab previo a intervención coronaria percutánea (ICP), y añadido al tratamiento hipolipemiante estándar, consigue un control de cLDL más rápido y sostenido y, secundariamente, si se traduce en un beneficio clínico en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM).
El estudio AMUNDSEN es un ensayo clínico aleatorizado fase IV, de diseño PROBE (prospective randomized open-label blinded end-point) y de carácter internacional que se llevó a cabo en 48 centros de seis países. Entre septiembre de 2021 y mayo de 2025 se incluyeron pacientes mayores de 55 años con IAM con elevación de ST, o pacientes sin elevación de ST (IAMSEST) con una o más características de alto riesgo. Dentro de los criterios de exclusión destacan el shock cardiogénico, IAM Killip III-IV, la fracción de eyección previa inferior al 30% y la cirugía coronaria programada. Se aleatorizaron en régimen 1:1 1087 pacientes a recibir evolocumab 140 mg vía subcutánea cada 2 semanas durante 1 año —primera dosis previa a ICP en la misma sala de hemodinámica—, junto con tratamiento estándar, y 1.074 pacientes a únicamente tratamiento hipolipemiante estándar —hipolipemiantes orales de alta intensidad con la posterior adición opcional de iPCSK9 de acuerdo con guías—.
El objetivo primario fue alcanzar un LDL final <55 mg/dl y una reducción al menos del 50% respecto a sus niveles basales tras 12 meses; se analizó por intención de tratar bajo un modelo de regresión logística múltiple y con medida de efecto expresado por odds ratio (OR). Se definió, además, una variable clínica principal compuesta por mortalidad por cualquier causa y hospitalización inesperada de etiología cardiovascular a 12 meses; para esta variable se realizó un análisis de supervivencia con hazard ratios (HR) ajustados obtenido mediante modelo de Cox de efectos mixtos y riesgos proporcionales, y las distribuciones del tiempo hasta evento se describieron mediante estimaciones Kaplan-Meier. Se preespecificó un orden jerárquico de variables analizadas (variable primaria; variable clínica principal; cLDL inferior a 40 mg/dl; variables clínicas compuestas y variables de mortalidad), de tal forma que el contraste estadístico se detenía en la primera comparación que no alcanzara la significación estadística. Tanto el objetivo primario como la variable clínica principal también fueron valoradas en un análisis por subgrupos. Y ya, en última instancia, un análisis de sensibilidad en población por protocolo, preespecificado y exploratorio.
La distribución de las características clínicas fue similar en ambos grupos. En el momento de la aleatorización, el 91% recibía tratamiento hipolipemiante de alta intensidad, el 94% de los pacientes recibía estatinas y el 28 % ezetimiba para un cLDL medio de 116 mg/dl. Un 58% de los pacientes fueron IAMCEST y un 42% IAMSEST. Tras 12 meses de seguimiento, se logró un cLDL <55 mg/dl y una reducción respecto a cLDL basal igual o superior a 50% en 792 de 970 pacientes (82%) en el grupo evolocumab y en 370 de 934 pacientes (40%) en el grupo control (OR 5,54, intervalo de confianza del 95%: 4,50-6,82; p < .001). A las 6 semanas, la cLDL mediana fue de 16 mg/dl frente a 56 mg/dl, respectivamente. Respecto a la variable clínica principal, no hubo diferencias estadísticamente significativas tras 1 año de seguimiento; tuvo lugar en 159 de 1.087 pacientes (14,6 %) con evolocumab comparado con los 165 de 1074 pacientes (15,4 %) con tratamiento estándar (OR 0,94; intervalo de confianza del 95%: 0,73-1,19; p = .59). Los resultados fueron consistentes por subgrupos. En el análisis de sensibilidad por protocolo, de carácter exploratorio, la variable clínica principal de muerte por cualquier causa u hospitalización cardiovascular no planeada ocurriría en el 10,2% del grupo evolocumab frente al 14,3% del grupo control (p= 0,04). En términos de seguridad, no hubo diferencias en cuanto a efectos adversos.
Comentario
El ensayo AMUNDSEN plantea una pregunta clínicamente atractiva dentro del marco de la prevención secundaria en pacientes con IAM: si en estos pacientes de muy alto riesgo cardiovascular el cLDL objetivo es <55 mg/dl, y la indicación de acuerdo con las guías es iniciar tratamiento intensivo hipolipemiante oral desde el inicio, ¿por qué esperar semanas o meses para intensificar escalonadamente el tratamiento con la adición de un fármaco iPCSK9 en aquellos que no consigan alcanzar el objetivo? ¿Puede conseguir la administración ultraprecoz de evolocumab en la misma sala de hemodinámica, antes de la ICP, un control lipídico más temprano y, ya sea por mecanismos dependientes cLDL o efectos pleiotrópicos, reducir eventos a un año? Ya se disponía evidencia desde 2019 con el estudio EVOPACS (308 pacientes) de cómo añadir evolocumab a atorvastatina 40 mg durante la hospitalización por síndrome coronario agudo llevaba al 95,7% de los pacientes por debajo de cLDL 70 mg/dl a las 8 semanas, frente al 37,6% con placebo. Sin embargo, por el tamaño muestral, no se podía evaluar el impacto clínico de bajar tan precozmente el cLDL.
Dentro de la familia de los fármacos iPCSK9, quizás evolocumab es el miembro con más evidencia acumulada a sus espaldas tanto en términos de subrogados no clínicos (GLAGOV y la modificación de placa; la propia capacidad de disminución de cLDL independientemente del espectro de la enfermedad cardiovascular) como en términos de reducción de eventos clínicos, visto no solo a medio y largo plazo en pacientes con enfermedad cardiovascular previa (FOURIER y FOURIER-OLE), sino también en pacientes con aterosclerosis o diabetes de alto riesgo —presentado entonces como “prevención primaria plus”— en el VESALIUS-CV.
La muestra incluida en AMUNDSEN representa un importante y numeroso nicho con el que nos topamos en nuestra práctica clínica habitual tanto en el ámbito de hospitalización como en el ámbito ambulatorio: el paciente con IAM. Es indispensable dar una pincelada aquí sobre cómo y hasta qué punto se lleva a cabo el control de factores de riesgo cardiovascular en prevención secundaria. Los datos del registro sueco SWEDEHEART sugieren que, incluso a pesar de un aumento en el inicio precoz de ezetimiba añadido a estatinas post-IAM, solo en torno al 40-50% de los pacientes alcanzan los objetivos cLDL recomendados. También desde rehabilitación cardiaca se puede acudir a los datos de la encuesta transversal EUROASPIRE-VI (2026) y del registro AULARC (2024), a nivel europeo y español, respectivamente: en Europa solo el 29,1% de los pacientes isquémicos acudieron al menos a una sesión de rehabilitación cardiaca, y pese a que el 93,1% de los pacientes reciben tratamiento hipolipemiante oral intensivo, hasta el 82,7% no alcanzaba el objetivo de cLDL 55 mg/dl, e incluso el 54,6% ni siquiera alcanzaba los 70 mg/dl. En España los datos son algo más alentadores: el 75% de pacientes son remitidos por cardiopatía isquémica, y el 70% de los pacientes en programas de rehabilitación cardiaca logran un cLDL <55% a expensas de un 80% con tratamiento combinado de estatina de alta potencia y ezetimiba, y un 5% que reciben iPCSK9. En el AMUNDSEN, dentro del grupo control, un 3,9% terminó recibiendo a lo largo del seguimiento iPCSK9, cercano a la tendencia terapéutica española.
Así, se justifica el objetivo del estudio: averiguar si una administración ultraprecoz de evolocumab en la misma sala de hemodinámica supone una disminución más temprana de cLDL y si esta supone una disminución de eventos respecto al tratamiento hipolipemiante estándar. Sin embargo, ¿puede que se haya llevado al extremo el concepto de “cuanto antes, mejor”al iniciarlo en la sala de hemodinámica antes de la ICP? Una única dosis de evolocumab logra unirse a toda la PCSK9 circulante en sangre en apenas 15 minutos y alcanza un pico de acción entre la segunda y la cuarta semana de tratamiento. En este contexto, ¿habría tenido realmente un impacto haber iniciado evolocumab de forma más sistemática durante la propia hospitalización?
Una de las ideas principales en torno a las que gira este comentario es la planteada en el título de esta entrada del blog: si añadir evolocumab ultraprecoz al tratamiento hipolipemiante estándar no se traduce en una disminución de eventos a 1 año pese a una disminución ostensible e inmediata de cLDL por debajo de los objetivos recomendados por las guías, ¿puede que nos estemos acercando a un techo del beneficio clínico a corto plazo atribuible al cLDL después de un IAM? Aquí cabe destacar metodológicamente el seguimiento a un año; el quid de la cuestión es lo que nos han mostrado estudios como el metaanálisis individual de la Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTT): el efecto biológico sobre el cLDL, como en AMUNDSEN, comienza inmediatamente, aunque el efecto clínico atribuible a esa reducción depende de la magnitud y, especialmente, de la duración de la exposición a un cLDL más bajo. De hecho, CTT muestra en el conjunto de ensayos con estatinas una reducción de riesgo relativo (RRR) del 10-12% por cada 38,7 mg/dl de reducción de cLDL durante el primer año, mientras que en los años posteriores se aproxima a 22-24%. Sucede de la misma forma para el evolocumab en su estudio pivotal FOURIER: el endpoint primario (compuesto de muerte cardiovascular, IAM no fatal, ictus no fatal, hospitalización por angina inestable o necesidad de revascularización coronaria) en el análisis intermedio al año evolocumab consigue una RRR del 12% respecto al 19% que consigue tras 2,2 años de seguimiento; de forma similar con el endopoint combinado de muerte cardiovascular, IAM no falta e ictus no fatal, donde el beneficio aumenta desde una RRR del 16% al año al 25%. El segundo aspecto metodológico que destacar es la elección del endpoint clínico principal, pues dentro de las hospitalizaciones cardiovasculares no esperadas se incluyen arritmias e insuficiencia cardiaca, cuya aparición probablemente esté relacionada con la evolución fisiopatológica propia posinfarto, y no así con los niveles de cLDL en sangre. En otras palabras: AMUNDSEN probablemente no estuviera diseñado para, en caso de hacerlo, demostrar beneficio clínico de evolocumab durante el primer año a expensas del descenso de cLDL, sino a partir de su pleiotropía aguda (menos agregación plaquetaria y estabilización de placa al disminuir la inflamación peri e intraplaca).
Por último, en cualquier estudio, cabe plantearse qué sucedería si saliera positivo y qué repercusiones económicas tendría en la práctica clínica de nuestro medio. En nuestro caso, si la administración de evolocumab ultraprecoz en la sala de hemodinámica hubiese demostrado reducción de eventos, ¿qué impacto presupuestario tendría para el sistema sanitario público iniciar evolocumab en los 70.000 casos de IAM anuales en España? Ya se realizó en 2018, precisamente en España, un análisis farmacoeconómico de tipo coste-efectividad a raíz de los resultados del estudio FOURIER: un coste sanitario promedio de los pacientes tratados durante 26 meses con evolocumab de 11.134,78 euros y de 393,83 euros con el tratamiento estándar (estatinas y ezetimiba), con una estimación de coste-eficacia incremental de 633.684 euros por evento evitado. La evidencia clínica siempre debe ir acompañada de análisis farmacoeconómicos de cara a valorar su implementación en nuestro sistema sanitario público.
Aunque se hayan dejado detalles metodológicos del AMUNDSEN en el tintero (cálculo de tamaño muestral y otros posibles métodos estadísticos para la variable clínica), desde luego la pregunta definitiva sigue abierta y existe un ensayo mejor configurado para contestarla: el EVOLVE-MI, el cual ha aleatorizado 6.019 pacientes hospitalizados por IAM a evolocumab muy precoz más tratamiento lipídico habitual frente al tratamiento habitual, con un endpoint de eventos totales —IAM, ictus isquémico, revascularización y muerte— y aproximadamente 3,5 años de seguimiento; la finalización está prevista para mayo de 2027. Ese horizonte temporal y tamaño de muestra se aproximan mucho más a lo necesario para evaluar el beneficio aterosclerótico acumulativo que el año de seguimiento de AMUNDSEN.
En resumen, AMUNDSEN nos recuerda que “cuanto antes, mejor” no implica necesariamente “cuanto más bajo, mejor… y de inmediato”; evolocumab ultraprecoz consigue una reducción drástica del cLDL, pero no demuestra una disminución de eventos al año. El beneficio clínico atribuible al descenso del cLDL presenta una clara gradación temporal, más modesta durante el primer año y creciente con la exposición mantenida a cLDL disminuido. Quizás la pregunta no sea solo cuánto y cuándo bajamos el cLDL, sino cuánto tiempo necesitamos para que esa reducción se traduzca en eventos evitados.
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