La publicación reciente del ensayo clínico ASSOCIA TE (1) nos proporciona información nueva, y aclara algunas dudas sobre el tratamiento de los pacientes con angina estable y nos permite ref exionar sobre nuestro conocimiento y las oportunidades de mejorar el manejo, no sólo de la angina estable, sino también de los pacientes con cardiopatía isquémica crónica. Este estudio muestra que la disminución adicional de la frecuencia cardiaca (FC) conseguida al asociar Ivabradina a una dosis estándar de betabloqueantes tiene un efecto antiisquémico adicional y aumenta la capacidad funcional de los pacientes con angina.

La publicación del estudio ASSOCIA TE incrementa el ya muy completo abanico de escenarios donde la utilidad de la Ivabradina se ha estudiado. Se produce además, en un momento en que se está generando cada día mayor información que relaciona un control adecuado de la FC en los pacientes con cardiopatía isquémica crónica con una mejoría pronóstica en términos de disminución de eventos isquémicos (2-4), sobre todo en los pacientes con angina o con FC elevadas. 

En todos estos estudios la disminución de la FC se logra con la Ivabradina, único fármaco disponible actualmente para uso en humanos que tiene un efecto prácticamente exclusivo de disminución de la FC. Estas propiedades farmacológicas únicas le conf eren su utilidad clínica, pero también nos proporciona la oportunidad de poder investigar y aumentar nuestro conocimiento sobre el papel de la FC en la f siología y f siopatología cardiaca. Los datos provenientes de todos estos estudios insisten en que el manejo adecuado del paciente con enfermedad coronaria crónica incluye un control estricto de la FC.

Bases del tratamiento de la angina estable y efecto anti-isquémico de la reducción de la frecuencia cardiaca

Antes de analizar las aportaciones del estudio ASSOCIATE (1) es conveniente tener claro las bases del tratamiento de la angina estable. Éstas, están bien establecidas (5-7) y se pueden resumir en que las intervenciones deben dirigirse hacia dos objetivos: 1) mejorar el pronóstico (disminuir la mortalidad y la incidencia de infarto de miocardio y  angina inestable, es decir de eventos trombóticos agudos que pueden tener impacto en el desarrollo de disfunción ventricular izquierda) y 2) mejorar los síntomas (reducir el número de episodios de angina y aumentar el umbral de aparición de éstos) o lo que es lo mismo disminuir la isquemia. Uno de los elementos probablemente más  importantes para disminuir la isquemia es la reducción de la FC. Esta disminuye “perse” el consumo de oxígeno y al aumentar el tiempo diastólico, aumenta la perfusión del miocardio que se produce fundamentalmente en ese momento (8). En los pacientes con oclusiones crónicas, la disminución de la frecuencia cardiaca aumenta el aporte sanguíneo miocárdico a las zonas isquémicas mejorando el f ujo a través de las colaterales mediante mecanismos bien descritos desde hace tiempo (9).

La disminución de la FC es un mecanismo de acción que utilizan los principales fármacos utilizados en el tratamiento de la angina estable, como los betabloqueantes y los antagonistas del calcio  que disminuyen la FC y es el mecanismo principal responsable del efecto anti-isquémico demostrado de la Ivabradina. El efecto favorable anti-isquémico de la disminución de  la FC se mantiene incluso partiendo de frecuencias ya bajas. La reducción adicional de unos pocos latidos en pacientes con FC ya bajas, en torno a los 60-65 lpm, se asocia a  mejoras en la perfusión miocárdica porque el incremento del tiempo diastólico aumenta de forma exponencial con la FC, por lo que pequeñas reducciones a FC ya bajas  producen un aumento mayor que a FC más altas de la diástole y del aporte de oxígeno (10) (Figura 1).

Otro aspecto que es necesario mencionar es ¿con qué fármaco se  consigue en un paciente la disminución de la frecuencia cardiaca? No es lo mismo la utilización de los betabloqueantes que tiene otros efectos farmacológicos que la Ivabradina, que es un bradicardizante prácticamente puro, sin otros efectos a nivel cardiovascular. Los betabloqueantes reducen la FC pero desde el punto de vista de la f  siopatología de la isquemia miocárdica al dejar al descubierto los receptores alfa y no los ß, producen vasoconstricción coronaria o evitan la vasodilatación f siológica que se  produce con el esfuerzo.

La Ivabradina ha demostrado en modelos experimentales (10) que mantiene la vasodilatación coronaria asociada al ejercicio.

Por todo ello, la  Ivabradina resulta un fármaco que reúne la características necesarias para el tratamiento de la isquemia miocárdica de esfuerzo responsable de la angina estable.

Estas  expectativas han sido conf rmadas y ha demostrado en monoterapia su capacidad antianginosa frente a placebo (11) con una potencia similar a los betabloqueantes (estudio  INITIATIVE) (12). Sin embargo, no existían estudios que hubieran evaluado la ef cacia y seguridad de la asociación de un betabloqueante e Ivabradina. Este ha sido el objetivo del estudio ASSOCIATE.

El Estudio ASSOCIATE (1)

El objetivo general del estudio fue la evaluación de la ef cacia antianginosa y la seguridad de la administración oral de Ivabradina comparada con placebo en pacientes con angina estable ya en tratamiento con atenolol (50 mg/día). Para lograr este objetivo se diseñó y se realizó un ensayo clínico multicéntrico, internacional, aleatorizado y doble ciego que incluyó 889 pacientes con angina estable en tratamiento con una dosis estándar de betabloqueantes. El diseño de este estudio, el más grande hasta ahora realizado para valorar una asociación de antianginosos, se resume en la f gura 2.

Los pacientes tras una fase de 6 a 8 semanas donde se comprobaba su estabilidad clínica y seestimaba la carga isquémica que presentaban, se aleatorizaban a dos grupos, uno al que se le administraba Ivabradina (5 mg cada 12 horas durante los dos primeros meses, que se incrementaba a 7,5 mg cada 12 horas los siguientes dos meses si la FC no era inferior a 50 lpm). Los pacientes eran valorados clínicamente y con una ergometría a los 2 y los 4 meses. El diseño y controles de calidad hacen que este ensayo clínico tenga unos estándares de calidad excelentes que le proporcionan una gran validez interna.

El objetivo primario era eminentemente clínico, cuantif car el cambio en la duración total del ejercicio a los 4 meses (treadmill, protocolo Bruce estándar) en el valle de actividad del fármaco y luego se evaluaron un conjunto de objetivos secundarios relacionados con cambios en otros parámetros de la prueba de esfuerzo (tiempo hasta la aparición de angina, tiempo hasta la aparición de angina limitante, tiempo hasta la aparición de disminución de 1 mm del ST) entre la situación basal y el cuarto mes y también entre el inicio del estudio y el segundo mes) y con latolerancia y seguridad de la terapia combinada. Los resultados fueron claros y mostraron el benef cio añadido al asociar la Ivabradina a los betabloqueantes en los pacientes con angina estable (figura 3).

En los pacientes asignados al grupo de Ivabradina se observó una reducción de la frecuencia cardiaca de un 14% (9 lpm de promedio) a pesar de que la FC de la que se partía era baja (67 lpm). Esto se asoció con un incremento signif cativo de la duración de la prueba de esfuerzo en relación a placebo (24 s versus 7 s , p > 0,00 1) y del tiempo hasta la aparición de angina al 4.º mes, de forma que se duplicó en relación al grupo placebo (49 versus 23 s), y también de los tiempos hasta el desarrollo de angina limitante y aparición de la isquemia en el electrocardiograma, que se triplicaron. El precio en términos de complicaciones fue bajo ya que la Ivabradina fue bien tolerada. Sólo un 1,1% de los pacientes asignados a la terapia combinada presentaron bradicardia sintomática y un 2,0% fosfenos. La incidencia global de eventos adversos graves fue baja (1,1% en el grupo tratado con Ivabradina y 0,7% en el placebo).

Reflexiones sobre el impacto en la práctica clínica de los resultados del Estudio Associate

Las indicaciones actuales de la Ivabradina establecidas en las guías se limitan sólo a ser una alternativa al tratamiento con betabloqueantes en caso de intolerancia o contraindicación (6). Ref ejan la evidencia existente sobre la ef cacia y seguridad de la Ivabradina hace 4 años. Desde aquel momento los resultados de diferentes estudios con Ivabradina han incrementado notablemente la información disponible sobre ella y parece necesario una revisión de la indicaciones establecidas a luz del nuevo conocimiento.

En este aspecto los resultados del estudio ASSOCIATE y BEAUTIFUL son fundamentales y el impacto clínico sobre el manejo de la angina estable de los resultados del estudio ASSOCIATE debería ser grande. Demuestra la seguridad de la terapia combinada de Ivabradina con un betabloqueante a la dosis estándar y su ef cacia superior a la monoterapia. Estos hallazgos ayudarán sin duda a optimizar el tratamiento de los pacientes que con monoterapia con betabloqueantes no han alcanzado un control adecuado de los episodios isquémicos y de los síntomas. Pero además proporciona otros datos que ayudan al manejo del paciente con cardiopatía isquémica crónica.

La combinación de dos fármacos antianginosos es una práctica común en el manejo de los pacientes con angina. Sin embargo, la evidencia de la utilidad de las posibles asociaciones tiene aspectos que es necesario revisar. A pesar de que la asociación de un betabloqueante con un nitrato de acción prolongada es una actitud frecuente en el manejo de la angina, las últimas guías europeas (6) los colocan como última opción en asociación, después de los calcioantagonistas y con un nivel de evidencia científca pobre (tipo C). A la vez, las guías americanas de 2002 (5) recomiendan el uso de antianginosos que ofrezcan una ef cacia durante las 24 h. Sin embargo, con los nitratos de acción prolongada es necesario suspender el tratamiento durante varias horas cada día para evitar la tolerancia, lo que determina una mayor vulnerabilidad a la isquemia en ese período y frente a situaciones como el incremento f siológico de la FC y el tono adrenérgico al despertarse. La evidencia existente en relación a la asociación de betabloqueantes y antagonistas del calcio muestra también claras limitaciones.

En un reciente meta- análisis (13) que incluyó 32 ensayos clínicos (22 estudios compararon  BB versus AC y BB y 10 AC frente a BB y AC) se puede observar que la mayoría incluía menos de 100 pacientes (en el más grande, el estudio TIBET, participaron, 608 pts), y lo  que es más importante, la terapia combinada sólo demostró ser superior durante el pico de actividad del fármaco y no en le valle. Esto significa que durante varias horas al día  la combinación no se mostraba superior. El ensayo clínico ASSOCIATE (1), por el contrario, es un ensayo clínico que involucró a casi 900 pacientes, de carácter internacional y  que demostró el benef cio de la combinación de Ivabradina y BB incluso en el valle de actividad de los fármacos. Este ensayo aporta una evidencia consistente del benef cio de  la terapia combinada sobre la monoterapia cuando se utiliza Ivabradina y atenolol a una dosis de 50 mg al día frente a atenolol sólo.

Por otra parte, es preciso recalcar que,  aunque la expresión de los resultados, que se basa en el incremento del ejercicio, da la impresión de un benef cio modesto, en la vida real no es así. Un incremento, en el momento con la máxima pendiente y la máxima velocidad de la cinta, de la capacidad de esfuerzo de 24 segundos al f nal del esfuerzo, y de más de 40 segundos en el tiempo  hasta la aparición de la isquemia en el electrocardiograma o a la aparición de la angina, se traduce en un benef cio en la vida real sustancial que puede permitir a muchos de  los pacientes que desparezca la angina de esfuerzo en su actividades normales, que nunca se aproximan a la parte f nal de la ergometría o que les permita realizar esfuerzos  que antes no podían realizar sin angina.

Estos resultados hacen muy probable y razonable que conviertan la combinación betabloqueante más Ivabradina en la primera alternativa en pacientes que no se controlen adecuadamente con betabloqueantes. Los resultados de este estudio nos ayudan al manejo de dos tipos de pacientes, aquéllos con angina estable severa y de difícil control y aquéllos con intolerancia a dosis altas de betabloqueantes.

El primer grupo de pacientes es infrecuente, pero suponen un problema clínico difícil de resolver. En el estudio ASSOCIATE (1) se observa como la disminución de la frecuencia cardiaca adicional que se obtiene al asociar al betabloqueante 5 mg de Ivabradina, aunque se parta de una FC baja (67 lpm en promedio) se traduce en un benef cio clínico al aumentar el tiempo de duración de la prueba de esfuerzo y hasta la aparición de isquemia (angina o descenso de ST). Lo que es más interesante es que, si aumentamos la dosis de Ivabradina en pacientes que tienen una FC bien controlada (un promedio de 60 lpm), se consigue un descenso adicional de la FC que se traduce también en una mejoría de los parámetros de la prueba de esfuerzo. Este efecto tiene su explicación f so-patológica, ya comentada en el segundo apartado de este comentario. Este comportamiento puede ser muy útil en pacientes con angina severa. El segundo grupo de pacientes que se benef cia de este estudio son aquellos con intolerancia a las dosis altas de betabloqueantes.

El análisis del estudio BEAUTIFUL (3) conf rma una impresión clínica bastante extendida. Hay pocos pacientes con intolerancia a los betabloqueantes de forma que el 90% estaban con esta medicación, pero muchos con intolerancia a dosis altas. Las razones en el estudio de que la dosis de betabloqueantes no fuera alta son fáciles de reconocer en la práctica clínica diaria e incluían: hipotensión (20-23% de los casos), fatigabilidad (21-20%), mareo y vértigo (6%) y disfunción sexual (4-7%).

Esto lleva a que muchos sólo toleren dosis no altas de betabloqueantes, insuf cientes para conseguir los objetivos terapéuticos sin presentar efectos secundarios (fatigabilidad, broncoespasmo, disfunción eréctil, ...). Probablemente este grupo de pacientes se benef cie mucho del cambio a Ivabradina o de la asociación de una dosis no alta de betabloqueante con Ivabradina.

Con esta última combinación puede permitir mejorar la calidad de vida (evitar la angina sin efectos indeseables de los betabloqueantes ) y evitar una mala adherencia al tratamiento algo habitual en los betabloqueantes.

No se puede comentar el estudio ASSOCIATE sin relacionarlo con los últimos datos del estudio BEAUTIFUL (4). En el último congreso de la Sociedad Europea de Cardiología se presentó un subestudio que incluyó los 1.507 pacientes con angina. Recordar sólo que los pacientes del estudio BEAUTIFUL son pacientes con cardiopatía isquémica estable y disfunción ventricular izquierda. El análisis de los pacientes con angina demostró que fueron los que más se benefciaron. En ellos la administración de Ivabradina se asoció a un mejor pronóstico con una reducción del objetivo primario (mortalidad cardiovascular y hospitalización por infarto de miocardio o insuf ciencia cardiaca) de 24% para los pacientes del grupo global con angina y del 31% en los pacientes con angina y FC superior o igual a 7 0 lpm. La reducción en la incidencia de IAM en el seguimiento fue aún mayor (42% y 73% respectivamente).

Si unimos estos resultados a los del ASSOCIATE parece razonable valorar la administración de Ivabradina y conseguir un estricto control de la FC en aquellos pacientes con cardiopatía isquémica crónica con disfunción ventricular izquierda que tienen angina y probablemente también a los que presentan evidencia o sospecha de isquemia silente.

No parece riguroso terminar este comentario sin analizar algunas de las limitaciones del estudio ASSOCIATE. Aunque la Ivabradina fue bien tolerada, 1,1% de los pacientes presentaron bradicardia que obligó a su retirada frente al 0% con placebo. La incidencia de fosfenos fue muy baja (2% frente a un 1% en el grupo placebo). Pero quizá la limitación más comentada fue la dosis de betabloqueantes. Muchos expertos opinan que se debió comparar con 100 mg de atenolol.

Nuestra opinión es que este planteamiento hubiera conllevado también crítica, dif cultades probablemente insalvables a la hora del reclutamiento que hubiera sesgado el estudio y sobre todo que lo hubiera situado el estudio fuera de la realidad. Como se ha comentado en la mayor parte de los estudios de pacientes con angina tratados con atenolol la dosis media fue 50 mg y los mismo ocurre en registros nacionales, como el recientemente publicado TRECE (14) o internacionales.

Otra limitación importante que hay que reseñar es que los pacientes que se benef cian son sólo los que están en ritmo sinusal.

Este manejo se ve reforzado por los datos del estudio BEAUTIFUL en los pacientes con cardiopatía isquémica crónica con disfunción ventricular izquierda y angina que sugieren que la Ivabradina aporta también un benefcio pronóstico. Los estudios futuros, en marcha actualmente, nos proporcionaran información sobre otros subgrupos de pacientes que pueden ver mejorado su pronóstico con la Ivabradina.

Bibliografía

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2. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; BEAUTIFUL investigators.  Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:817-21.
3. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:807-16.
4. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson  M, Ferrari R; on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease  and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J. 2009 Aug 31. [Epub ahead of print]
5. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, Daley J, Deedwania PC, Douglas JS, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina: a  report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for the Management of  Patients with Chronic Stable Angina). 2002. Available at www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.
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