1. Activadores de la miosina cardiaca: una nueva familia de fármacos

En el primer estudio, de Teerlink y colaboradores (1), se describe el efecto de dosis crecientes de omecamtiv mecarbil en 34 voluntarios sanos. El resultado muestra una curva dosis-respuesta, en que las concentraciones plasmáticas del fármaco se relacionan con un aumento en el tiempo sistólico de eyección, el volumen sistólico de eyección y la función contráctil auricular.

En el segundo estudio, Cleland y colaboradores (2) describen el efecto de omecamtiv mecarbil en una población de pacientes con insuficiencia cardiaca por disfunción sistólica (fracción de eyección media 33%). Se trata de un estudio multicéntrico, doble-ciego, controlado con placebo, cruzado, con dosis progresivas del fármaco en 45 pacientes. El ensayo tenía 2 objetivos. Primero, comprobar la eficacia y tolerabilidad en pacientes con síntomas de insuficiencia cardiaca y disfunción sistólica; y, segundo, comprobar la relación dosis-efecto sobre el tiempo sistólico de eyección, la prolongación del cual se considera un efecto específico de la activación de la miosina. Los resultados muestran una clara correlación entre las concentraciones plasmáticas y el tiempo de sistólico de eyección. Tal como se esperaba, esta prolongación dosis-relacionada, de la sístole ventricular resultó en un aumento significativo del volumen sistólico de eyección y de reducciones en los volúmenes telesistólico y telediastólico del ventrículo izquierdo, junto con un modesto incremento en la duración de la sístole auricular. Efectos adversos sugestivos de isquemia aparecieron en dos pacientes que recibían las dosis más elevadas.

Los autores concluyen que probablemente estamos ante el primer componente de una nueva familia de fármacos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, que aumentan la contractilidad miocárdica sin incrementar el consumo miocárdico de oxígeno, es decir que mejoran la eficiencia cardiaca. Sin duda, estas favorables expectativas deberán confirmarse en un ensayo dirigido hacia objetivos clínicos, tales como muerte y hospitalizaciones.

2. Antagonistas de los receptores de la aldosterona: potencial terapéutico en la ICA

En un interesante artículo de revisión publicado en European Journal of Cardiology, Albaghadi, Gheorghiade and Bertram Pitt (3) pasan revista a la potencial utilidad de los antagonistas de receptores de aldosterona en la insuficiencia cardiaca aguda (ICA).

Los pacientes con ICA presentan un perfil neurohormonal, hemodinámico, electrolítico y renal descompensado, con niveles de aldosterona elevados, por lo que son un objetivo ideal para fármacos que, además de un efecto diurético, frenen la progresión de la insuficiencia cardiaca y mejoren el pronóstico.

Los antagonistas de receptores de aldosterona reducen la mortalidad y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca tanto en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y disfunción sistólica en clase funcional III-IV de la NYHA (espironolactona, estudio RALES), como en clase funcional II (eplerenona, estudio EMPHASIS) y en la disfunción sistólica post infarto agudo de miocardio (eplerenona, estudio EPHESUS). El beneficio observado es atribuido en parte a la supresión de la activación neurohumoral mediante el bloqueo de los receptores de aldosterona. Parece lógico suponer que estos fármacos tengan un importante potencial terapéutico en la ICA.

Los autores destacan que, si bien las dosis iniciales en ICA probablemente deberían ser mayores que en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, ya que los niveles de aldosterona también son más elevados, también se deberá poner especial atención en evitar la hiperpotasemia, especialmente en los pacientes con insuficiencia renal concomitante. Su conclusión final es que los antagonistas de los receptores de aldosterona tienen un futuro prometedor en la ICA, aunque se precisan estudios que definan las dosis seguras y eficaces en este contexto clínico, antes de iniciar ensayos clínicos prospectivos orientados a comprobar su efecto en el pronóstico de los pacientes con ICA.

3. Antagonistas de receptores de vasopresina como sustitutos de los diuréticos

Los antagonistas de receptores de vasopresina (como tolvaptan) aumentan la diuresis sin afectar el potasio sérico, la presión arterial, ni la función renal. Son, por tanto, una alternativa atractiva a los diuréticos convencionales en los pacientes con insuficiencia cardiaca. En el estudio EVEREST, tolvaptan añadido a diuréticos no mostró beneficio en pacientes con ICA. Sin embargo, no se habían publicado hasta ahora comparaciones “frente a frente” entre antagonistas de vasopresina y diuréticos. En el número de diciembre del Journal of Cardiac Failure (4), se publica el primer estudio que analiza el efecto de monoterapia con tolvaptan oral, en 83 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica por disfunción sistólica y con signos congestivos. La monoterapia con tolvaptan (30 mg/día), redujo significativamente el peso en comparación con placebo, en una magnitud similar a la de monoterapia con furosemida. La terapia conjunta (tolvaptan+furosemida) produjo una disminución de peso similar a la de tolvaptan solo. Durante el tratamiento con tolvaptan, no se produjeron cambios en en el potasio sérico.

Los autores concluyen que la monoterapia con tolvaptan puede ser una opción más fisiológica de mantener la normovolemia en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Referencias

1. Teerlink JR, Clarke CP, Saikali KG, Lee JH, Chen MM, Escandon RD et al. Dose-dependent augmentation of cardiac systolic function with the selective cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil: a first-in-man study. Lancet 2011;378:667-75.

2. Cleland JGF, Teerlink JR, Seniro R, Nifontov EM, McMurray JJV, Lang CC et al. The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a doubleblind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet 2011;378:676-83.

3. Albaghadadi M, Gheorghiade M, Pitt B. Mineralcorticoid receptor antagonism: therapeutic potential in acute heart failure syndromes. Eur Heart J 2011;32:2626-33.

4. Udelson JE, Bilsker M, Hauptman PJ, Sequeira R, Thomas I, O’Brien T et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebocotrolled study of tolvaptan monotherapy compared to furosemide and the combination of tolvaptan and furosemide in patients with heart failure and systolic dysfunction. J Cardiac Fail 2011;17:973-981.