El hierro (Fe) es un oligoelemento esencial para las células, esencialmente en la formación de hemoglobina (Hb), mioglobina y numerosos sistemas enzimáticos. El déficit de Fe es una comorbilidad muy frecuente en la insuficiencia cardiaca (IC) y un factor independiente de mal pronóstico. Su prevalencia aumenta a medida que aumenta la severidad de la IC¹. Durante mucho tiempo el déficit de Fe en pacientes con IC se interpretó en el contexto del desarrollo de anemia. Sin embargo, nuevas evidencias sugieren que la prevalencia del déficit de Fe, sin anemia asociada, es elevada en pacientes con IC, lo que condiciona un pronóstico desfavorable y su corrección utilizando Fe endovenoso se asocia a mejoría clínica².

La capacidad para donar electrones en su forma ferrosa (Fe+2) y de aceptarlos en su forma férrica (Fe+3) lo convierten en un componente esencial de los citocromos y de las moléculas fijadoras de oxígeno, como son la Hb y mioglobina, pero también puede promover la generación de radicales libres lo que convierte al Fe en un elemento potencialmente tóxico. Por este motivo, el Fe se encuentra unido a proteínas, que le confieren solubilidad y reducen el riesgo de generación de radicales libres. El Fe no es excretado activamente y es reutilizado, por lo que se requieren cantidades pequeñas, y su homeostasis va a estar regulada fundamentalmente por la absorción a nivel de duodeno y yeyuno proximal. El Fe se absorbe por dos vías: una para el Fe unido a hemo, presente fundamentalmente en las carnes, que se encuentra en su mayoría en forma ferrosa (Fe+2); y el no unido a hemo, fundamentalmente en vegetales, y que se encuentra en forma férrica (Fe+3). En la primera vía la absorción al interior del enterocito se produce por un transportador específico y en la segunda antes de producirse la absorción es necesario que el Fe (Fe+3) sea reducido a la forma (Fe+2), labor que realiza la enzima ferrireductasa. Una vez reducido el (Fe+3) es transportado al interior del enterocito por el transportador de metal divalente 1 (DMT1). Esta segunda vía de absorción puede ser interferida por diferentes condiciones. Así la vitamina C, algunos aminoácidos y los ácidos gástricos favorecen la reducción de la forma férrica a ferrosa y por tanto favorecen la absorción. Por el contrario, determinadas sustancias como el té y el café, ricos en taninos, las espinacas, ricas en oxalatos, la leche, rica en fosfatos, los antiácidos o los inhibidores de la bomba de protones, reducen la absorción por esta segunda vía. La hepcidina es un péptido sintetizado en el hígado en respuesta al aumento en la saturación de transferrina y que bloquea la absorción intestinal del Fe y su liberación desde los depósitos hepáticos y esplénicos fijándolo a la ferroportina. La hepcidina se sintetiza también en respuesta a infecciones microbianas e inflamación. La IC se caracteriza por una situación generalizada de inflamación, por lo que es esperable que la hepcidina pueda contribuir al desarrollo de un déficit funcional de Fe.

El Fe en el interior del enterocito se puede unir a ferritina, o puede ser exportado a través de una proteína de transporte llamada ferroportina. El Fe liberado a la circulación sanguínea se une a una proteína denominada apotransferrina formando la transferrina, que es la forma en la que el Fe es transportado a todas las células del organismo. En situaciones de déficit de Fe la transferrina sufre una regulación al alza, aumentando sus niveles plasmáticos y disminuyendo su contenido en Fe, determinado por la tasa de saturación de transferrina (TSat). Las células tienen en su superficie receptores para la transferrina, a la que se unen creando un complejo que se internaliza en la célula. En situaciones de déficit de Fe estos receptores sufren también una regulación al alza, de forma que su fracción soluble presenta niveles plasmáti- cos aumentados. En los eritrocitos el Fe pasa fundamentalmente a las mitocondrias para ser usado en la síntesis del hemo, para la formación posterior de la molécula de Hb fuera de la mitocondria. En el resto de células el Fe se deposita en forma de ferritina y hemosiderina.

Diagnóstico de déficit de hierro en pacientes con IC

A la hora de establecer el diagnóstico de déficit de Fe es necesario distinguir dos formas: el déficit absoluto (DA) y el déficit funcional (DF). El DA traduce una situación de depleción de los depósitos de Fe y sus causas más frecuentes son: aporte dietético insuficiente, inadecuada absorción intestinal, pérdidas sanguíneas en tracto digestivo, y las metrorragias. El DF refleja un inadecuado aporte de Fe para hacer frente a las demandas a pesar de unos depósitos normales o aumentados. El Fe está atrapado en el sistema reticuloendotelial de las células y no está disponible para el metabolismo celular. Se cree que esta forma es causada por la activación inflamatoria con niveles elevados de hepcidina.

La biopsia de médula ósea constituye el patrón oro para evaluar los depósitos de Fe en los tejidos, pero su utilización en la práctica clínica diaria se ve limitada ser un procedimiento invasivo, y puede ser sustituida por la determinación de una serie de biomarcadores sanguíneos que nos informan de manera indirecta sobre el estado del metabolismo de Fe3.

El DA de Fe refleja disminución en los depósitos y el parámetro analítico utilizado para su valoración es la ferritina sérica, que se origina en las células que almacenan Fe, fundamentalmente hepatocitos y células reticuloendoteliales. Existe una correlación lineal entre la ferritina sérica y los depósitos de ferritina en los tejidos. Se acepta como punto de corte para definir DA en los depósitos de fe un valor <30 μg/L. Un punto de corte tan bajo puede no ser útil en situaciones asociadas a inflamación, en las que los niveles de ferritina aumentan, ya que se comporta como reactante de fase aguda. Así en un estudio realizado en 37 pacientes anémicos con IC, en el que 27 (73%) presentaban déficit en los depósitos de Fe determinados mediante biopsia de médula ósea, los niveles de ferritina se encontraban por encima de 30 μg/L en la mayoría de los casos⁴. Por este motivo, en procesos crónicos se uti- liza un punto de corte superior en este caso <100 μg/L.

El Fe circulante en sangre está en su mayor parte unido a proteínas, en forma de transferrina. Por tanto, el Fe disponible para el metabolismo celular viene determinado por el Fe sérico y la capacidad total de fijación de Fe por la transferrina (TIBC, acrónimo en inglés de total iron binding capacity), valores a partir de los cuales podemos obtener la tasa de saturación de transferrina (TSat), como ratio entre Fe sérico y TIBC x 100. Un valor de TSat <20% indica un déficit de Fe disponible para el metabolismo celular. Es importante tener en cuenta que en situaciones de malnutrición la síntesis hepática y los niveles plasmáticos de transferrina pueden ser bajos, lo que puede condicionar artificialmente valores de TSat desproporcionadamente elevados en relación al contenido real de Fe.

Cuando los valores de ferritina oscilan entre 100-300 μg/L el diagnóstico de déficit de Fe es más complejo. Esta franja de valores de ferritina es frecuente en pacientes con enfermedades crónicas con activación proinflamatoria. Estos valores de ferritina suelen asociarse con depósitos normales o levemente aumentados, por lo que el diagnóstico de DA no puede realizarse. Sin embargo, si el Fe disponible por los tejidos, medido como TSat <20% es bajo, podemos establecer el diagnóstico de DF de Fe. Por tanto, en enfermedades crónicas, como es el caso de la IC, el DA de Fe se define por un valor de ferritina sérica <100 μg/L, y se distingue del DF en el que los valores de ferritina sérica están dentro de rangos normales 100-300 μg/L, pero con un valor bajo de TSat <20%. La tabla 1 resume estos criterios diagnósticos.

Tabla 1. Estudio del metabolismo del hierro en pacientes con IC.

El Fe juega un papel fundamental en la eritropoyesis, y existen una serie de marcadores en sangre periférica que nos indican que la eritropoyesis se está realizando con un aporte de Fe insuficiente. Estos marcadores son útiles también para valorar la respuesta al tratamiento con suplementos de Fe. Los reticulocitos son los primeros eritrocitos liberados a la circulación y están presentes durante 1-2 días. Un contenido de Hb en reticulocitos bajo, <28 pg, es un indicador temprano de que el aporte de Fe es insuficiente y es también un indicador de repuesta a la terapia con Fe endovenoso, observando en estos casos un incremento en sus valores a los 2-4 días del inicio de la terapia. Otros indicadores de eritropoyesis deficitaria en Fe pero en este caso más tardíos son: incremento en % eritrocitos hipocrómicos (>2,5%) y el incremento en los valores de protoporfirina zinc eritrocitaria, producto de una síntesis anormal de la Hb. Dentro de los parámetros que indican una eritropoyesis deficitaria en Fe están los índices hematológicos básicos: la Hb, el volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular media (HCM), y la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM) que nos perfilan la anemia microcítica e hipocrómica.

La amplitud o intervalo de distribución de los eritrocitos (ADE, IDE o su acrónimo en inglés RDW red cell distribution width) refleja la heterogeneidad en el VCM de los eritrocitos, y es otro parámetro que indica déficit de Fe, aunque es muy poco específico ya que un valor elevado de ADE se observa en otro tipo de anemias (déficit de B12 o ácido fólico, anemia de proceso crónico y anemia sideroblástica). En pacientes con IC valores elevados de ADE se asocian con un pronóstico desfavorable, con mayor mortalidad y tasas de hospitalización⁵.
Debido a la estrecha relación entre el metabolismo del Fe y la eritropoyesis, los pacientes con déficit de Fe suelen tener niveles elevados de eritropoyetina plasmática y por tanto son indicadores de una eritropoyesis deficitaria en Fe.

El incremento en el receptor soluble de transferrina (RST o su acrónimo en inglés soluble transferrin receptor sTfR) es también un indicador de déficit de Fe. Cuando el Fe disponible para las demandas metabólicas es insuficiente se produce una regulación al alza de este receptor con objeto de poder mantener la entrada de Fe a la célula. Los niveles de RST miden la demanda tisular de Fe y la actividad eritropoyética, pero no los depósitos de Fe. La combinación de la determinación de ferritina, que refleja el estado de los depósitos de Fe, junto con el RST, que mide las demandas tisulares de Fe, puede aportar una medida más exacta del estado del Fe. Sin embargo, no se han realizado estudios con el RST para guiar la terapia y por tanto debe considerarse como una herramienta de investigación.

Implicaciones clínicas del déficit de hierro en pacientes con IC

Se ha descrito un aporte dietético de Fe insuficiente en pacientes con IC, más marcado en pacientes con clases funcionales más avanzadas⁶. La absorción intestinal puede ser reducida debido a diferentes mecanismos. Por una parte, componentes de la dieta como los taninos (té y el café), los oxalatos (espinacas), o los fosfatos (productos lácteos), o fármacos antiácidos pueden reducir la absorción Fe. Por otra parte, puede haber una reducción en la expresión de proteínas de transporte en el enterocito mediada por niveles circulantes elevados de hepcidina. En modelos animales se ha demostrado una pérdida de capacidad de regulación al alza de los sistemas de transporte intestinal de Fe en situaciones de déficit de Fe asociado a IC⁷.
En el desarrollo del DF de Fe parece jugar un papel fundamental la activación proinflamatoria, y la coexistencia de otros procesos inflamatorios concomitantes asociados a IC, como la insuficiencia renal o las infecciones crónicas. En este contexto la hepcidina juega un papel fundamental. Diferentes mecanismos no hemodinámicos, en los que el metabolismo del Fe está implicado, pueden ser responsables del deterioro en la tolerancia al ejercicio que sufren los pacientes con IC. Un aporte inadecuado de oxígeno a los tejidos, o una mala utilización del mismo por el músculo esquelético durante el ejercicio, pueden contribuir a un deterioro funcional significativo.

En pacientes con IC sistólica el déficit de Fe se asocia con consumo pico de oxígeno reducido y con una respuesta ventilatoria al ejer- cicio aumentada⁸. Estas diferencias en la capacidad de ejercicio se observan tanto en pacientes anémicos como no anémicos. El déficit de Fe en pacientes con IC también se asocia con mayor prevalencia de síntomas depresivos³.

Los mecanismos que correlacionan el déficit de Fe con una pobre clase funcional y un pronóstico desfavorable no son totalmente conocidos. La disfunción del miocardio y el músculo esquelético se encuentran en el centro de la fisiopatología. Existen evidencias procedentes de modelos de experimentación animal en ratas con anemia y déficit de Fe en los que se demuestra una activación simpática, con aumento del gasto cardiaco, hipertrofia ventricular izquierda y finalmente dilatación ventricular⁹. También se ha observado en estos modelos aumento de péptidos natriuréticos, remodelado de la matriz extracelular y disfunción mitocondrial¹⁰.

La capacidad oxidativa tisular y la capacidad de transporte de oxígeno son los principales determinantes de la capacidad de ejercicio y del rendimiento físico. La primera condiciona fundamentalmente la resistencia, la eficiencia energética y el esfuerzo submáximo, y la segunda, determina la capacidad aeróbica y el máximo esfuerzo. La capacidad oxidativa tisular se ve afectada de forma progresiva a medida que se agrava el déficit de Fe, y se ve alterada en fases en las que todavía no existe anemia. Por su parte la capacidad de transporte se ve afectada en casos de déficit de Fe más severo, en los que existe anemia¹¹.

Referencias

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11. Haas JD, Brownlie T 4th. Iron deficiency and reduced work capacity: a critical review of the research to determine a causal relationship. J Nutr. 2001 Feb;131(2S- 2):676S-688S.