Las 5 comorbilidades más frecuentes en la insuficiencia cardiaca crónica (ICC) son: la hipertensión, la diabetes mellitus, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la hipercolesterolemia y la anemia¹. Esta última se ha convertido en una comorbilidad emergente en los pacientes con ICC por su alta frecuencia e impacto negativo en pronóstico y calidad de vida^2,3. La prevalencia de anemia depende de la definición de anemia utilizada y de la subpoblación estudiada y oscila entre el 30 y el 50% de los pacientes con ICC. En este sentido las definiciones más usadas son: la que toma como punto de corte de hemoglobina 12 g/dL, o bien la usada por la OMS¹ (hemoglobina con un punto de corte de 13 g/dL en hombres y 12 g/dL en mujeres)¹.

Las bases fisiopatológicas por las cuales el déficit de hierro (Fe) puede afectar el pronóstico y los síntomas de los pacientes más allá de su papel en la eritropoyesis, no están bien establecidas. No es desconocido el rol primordial del Fe en el metabolismo energético a nivel del músculo esquelético y cardiaco: algunos autores postulan que la deficiencia de Fe podría asociarse a un estado de deprivación energética a nivel celular que se traduciría en una peor evolución de los pacientes^2,3. En este sentido, estudios recientes han demostrado que en pacientes con ICC y disfunción sistólica existe una reducción de los niveles de Fe intramiocárdico en comparación a sujetos control⁴ y que la administración de Fe parenteral en pacientes con disfunción sistólica y déficit de Fe, aunque no tengan anemia, se asocia a una mejoría de los parámetros de función sistólica del ventrículo izquierdo⁵.

No existe un consenso establecido para el diagnóstico de déficit de Fe en pacientes con ICC. En el estudio FAIR-HF6 (Ferinject Assessment in patients with Iron deficiency and Chronic Heart Failure) se consideró déficit de Fe si los pacientes tenían una ferritina <100 μg/L o una ferritina entre 100 y 300 μg/L si el % de saturación de transferrina era <20%. Otros estudios recientes usan la definición sugerida por la guías de actuación nefrológicas en las que el déficit de Fe se define cuando existe una ferritina <100 μg/L o si esta toma valores superiores, el % de saturación de transferrina es <20%². En cualquier caso existe unanimidad en que la valoración del estado del Fe debe hacerse teniendo en cuenta diversos parámetros y el estado inflamatorio del paciente.

Ferroterapia en pacientes con ICC

En el ámbito de la ICC se ha evaluado fundamental el uso del Fe sacarosa y de la carboximaltosa férrica¹. La diferencia entre las diversas moléculas de Fe de uso parenteral radica en la cubierta carbohidratada que es lo que le confiere al complejo Fe-carbohidrato estabilidad y modula la velocidad de liberación del Fe elemental. Esto conlleva diferencias en términos de seguridad, riesgo de anafilaxia y toxicidad respecto a otros preparados como el Fe dextrano¹.

El Fe sacarosa es un complejo de hidróxido de Fe III asociado a un carbohidrato (sacarosa). En condiciones fisiológicas es muy estable. Por su peso molecular no se elimina por vía renal ni diálisis. A diferencia de otras moléculas, no es fagocitado por las células del parénquima hepático (daño potencial celular) lo que mejora su perfil de seguridad. Es más biodisponible para la eritropoyesis que el Fe dextrano. Una vez administrado se une rápidamente a proteínas plasmáticas, principalmente la transferrina y después a la ferritina¹.

El Fe sacarosa no tiene inmunogenicidad ni se asocia a reacciones anafilácticas fatales aunque se han reportado reacciones anafilactoides o pseudoalérgicas (tasa del 0,0046%)¹.

La carboximaltosa férrica es un complejo férrico de polímero de carbohidratos (maltosa) con una alta afinidad por su depósito a nivel de la médula ósea. Su vida media es de 7 a 12 horas. Su eliminación renal es mínima. Las ventajas de la carboximaltosa férrica radican en un mejor perfil de seguridad ya que permite la aplicación de una gran dosis de Fe en una sola administración (hasta 1.000 mg)¹.

Varios estudios han evaluado la seguridad y eficacia de la administración de Fe parenteral en pacientes con ICC, anemia y/o déficit de Fe. En un estudio abierto no controlado, Bolger et al. trataron con hierro sacarosa 16 pacientes con ICC, anémicos con déficit de Fe. Tras un seguimiento de 92±6 días, se observó un aumento de la hemoglobina de 11,2±0,7 g/dL a 12,6±1,2 g/dL, una mejoría de la clase funcional de la NYHA, una mejoría en la calidad de vida medida con el cuestionario Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, y mejoría en la distancia en la prueba de la marcha de los 6 minutos¹.

Tabla 1. Principales características de los ensayos clínicos con hierro carboximaltosa (HCM) en ICC.

En el año 2007, Toblli et al. publicaron un ensayo unicéntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo en 40 pacientes con ICC, anemia y disfunción renal¹. Los pacientes recibieron Fe intravenoso (sacarosa) (n = 20) o solución salina fisiológica (n = 20) durante 5 semanas. Con el tratamiento activo se demostró una mejoría significativa de la hemoglobina, de la función renal, de la calidad de vida y de marcadores de riesgo como los péptidos natriuréticos. Esto se acompañó de cambios favorables en el grupo que recibió Fe en términos de función sistólica y distancia caminada en el test de 6 minutos.
En esta misma línea, el estudio FERRIC (Ferric Iron Sucrose in Heart Failure)¹ comparó de forma aleatoria, abierta, la corrección del déficit de Fe en pacientes anémicos y no anémicos en términos de capacidad funcional (pico de VO2) en un total de 35 pacientes (aleatorización 2:1) durante 16 semanas. Se observó una mejoría modesta de la hemoglobina y una tendencia a la mejoría del objetivo primario, que sí fue significativa en el subgrupo de pacientes anémicos. Los pacientes que recibieron tratamiento mejoraron de forma significativa su percepción de síntomas independientemente de la presencia o ausencia de la anemia.

El estudio FERRIC sirvió como piloto del estudio más grande publicado hasta la fecha con Fe parenteral en pacientes con ICC y déficit de Fe, con o sin anemia: el estudio FAIR-HF8. Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo en el que 459 pacientes con ICC en clase funcional II-III recibieron carboximaltosa férrica o placebo (2:1) durante 24 semanas. El objetivo primario del estudio incluyó la clase funcional de la NYHA y cambios en el PGA (Patient Global Assessment), que es una escala subjetiva de mejoría. Es de destacar que este estudio fundamentase su valoración de eficacia en objetivos centrados en el paciente.

El grupo que recibió Fe recibió 200 mg semanales hasta la corrección del déficit y después una dosis de mantenimiento mensual hasta completar el seguimiento del objetivo primario y el de seguridad. Los
pacientes incluidos tenían una FEVI menor del 40% si eran clase funcional II de la NYHA o menor del 45% si eran clase funcional III de la NYHA, y una hemoglobina entre 9,5 y 13,5 g/dL. En este estudio se observó una mejoría significativa de las dos variables principales (clase NYHA y PGA) en el grupo que recibió FE, ya evidente desde la semana 4 de tratamiento. También se demostró una mejoría muy significativa en la distancia caminada en el test de 6 minutos y en la calidad de vida medida con el cuestionario específico para pacientes con ICC, el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) y el cuestionario genérico EQ-5D (EuroQol 5 dimensiones). Los efectos beneficiosos fueron independientes de la presencia o ausencia de anemia^6-9.

Los acontecimientos adversos fueron más frecuentes en el grupo placebo, observando una menor tasa de mortalidad e ingresos en la rama que recibió tratamiento activo aunque estas diferencias no fueron significativas (el estudio no estaba diseñado para dar respuesta a estas variables, que se exploraron por aspectos de seguridad).

Diversos estudios actualmente en marcha pretenden confirmar los resultados del FAIR-HF y explorar pautas de administración de carboximaltosa férrica más intensivas, que permitan una corrección del déficit de hierro con pautas más rápidas en el ámbito de los hospitales de día. Estas pautas, que permiten administrar hasta 1.000 mg de carboximaltosa férrica en una sola sesión de unos 15 minutos, permiten corregir el déficit de Fe de forma rápida en ámbito ambulatorio (hospitales de día) de forma ventajosa para el para el paciente, ya que le ahorra sucesivas visitas para recibir por vena las dosis de corrección; y evidentemente para el sistema, ya que reduce la necesidad de uso de hospital de día para cada paciente. La experiencia inicial con este tipo de pautas más rápidas ha demostrado su seguridad y eficacia en el ámbito de las enfermedades inflamatorias intestinales que cursan con anemia ferropénica².

Uso de la eritropoyetina en la anemia de la insuficiencia cardiaca

Nuestro grupo analizó el uso de la terapia combinada de Fe intravenoso y eritropoyetina en un estudio no aleatorizado, abierto y controlado¹⁰. Los objetivos del estudio fueron evaluar la eficacia de la corrección de la anemia en el subgrupo de pacientes anémicos de edad avanzada con ICC avanzada mediante el uso combinado de Fe sacarosa por vía intravenosa y eritropoyetina beta humana recom- binante. En este estudio se observó un efecto beneficioso en los niveles de péptidos natriuréticos, clase funcional y acontecimientos clínicos incluyendo hospitalizaciones, en el grupo tratado. Sin embargo, estudios recientes¹¹ no han demostrado beneficio en la adición de eritropoyetina en el manejo de la anemia cuando el estado del Fe está corregido.

En resumen, el déficit de Fe es sin duda una comorbilidad emergente en el ámbito de la ICC por su alta prevalencia e impacto en pronóstico y estado funcional de los pacientes. Es importante remarcar que es de las pocas comorbidades asociadas a la IC en la que su corrección ha demostrado beneficios objetivos en estos pacientes con un perfil de seguridad muy elevado. Por ello, es preciso aumentar la concienciación de los profesionales del ámbito de la IC hacia esta comorbilidad y fomentar su búsqueda activa para plantear su corrección con las herramientas terapéuticas disponibles.

Referencias

1. Comin-Colet J, Almenar L. Tratamiento de la anemia en el síndrome cardiorenal. Rev Esp Cardiol Supl 2012; 12(A):21-26.
2. Comin-Colet J, Enjuanes C, Gonzalez G, et al. Iron deficiency is a key determinant of health-related quality of life in patients with chronic heart failure regardless of anaemia status. Eur J Heart Fail 2013; 15(10):1164-1172.
3. Jankowska EA, Rozentryt P, Witkowska A, et al. Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure. Eur Heart J 2010; 31(15):1872-1880.
4. Maeder MT, Khammy O, dos RC, Kaye DM. Myocardial and systemic iron depletion in heart failure implications for anemia accompanying heart failure. J Am Coll Cardiol 2011; 58(5):474-480.
5. Gaber R, Kotb NA, Ghazy M, Nagy HM, Salama M, Elhendy A. Tissue Doppler and strain rate imaging detect improvement of myocardial function in iron deficient patients with congestive heart failure after iron replacement therapy. Echocardiography 2012; 29(1):13-18.
6. Anker SD, Comin-Colet J, Filippatos G, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009; 361(25):2436-2448.
7. Comin-Colet J, Lainscak M, Dickstein K, et al. The effect of intravenous ferric carboxymaltose on health-related quality of life in patients with chronic heart failure and iron deficiency: a subanalysis of the FAIR-HF study. Eur Heart J 2013; 34(1):30-38.
8. Filippatos G, Farmakis D, Comin-Colet J, et al. Intravenous ferric carboxymaltose in iron-deficient chronic heart failure patients with and without anaemia: a subanalysis of the FAIR-HF trial. Eur J Heart Fail 2013; 15(11):1267-1276.
9. Gutzwiller FS, Pfeil AM, Comin-Colet J, et al. Determinants of quality of life of patients with heart failure and iron deficiency treated with ferric carboxymaltose: FAIR-HF sub-analysis. Int J Cardiol 2013; 168(4):3878-3883.
10. Comin-Colet J, Ruiz S, Cladellas M, Rizzo M, Torres A, Bruguera J. A pilot evaluation of the long term effect of combined therapy with intravenous iron sucrose and erythropoietin in elderly patients with advanced chronic heart failure and cardio-renal anemia syndrome: influence on neurohormonal activation and clinical outcomes. J Card Fail 2009; 15(9):727-735.
11. Swedberg K, Young JB, Anand IS, et al. Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure. N Engl J Med 2013; 368(13):1210-1219.